转移性肾癌治疗药物一览

肾细胞癌是泌尿外科较为常见的肿瘤之一。其中，大约有 65% 为局限性肾癌，可通过外科手术方法根治；而 30% 的肾癌为转移性肾癌（mRCC），需要采用综合治疗方案。

随着近些年靶向药物的临床应用，转移性肾癌患者的生存期得到了明显提高。目前，共有 11 种药物被 FDA 批准用于转移性肾癌的一线及二线治疗（表 1）。转移性肾癌的治疗药物按照作用机理可分为三种：细胞因子，小分子激酶抑制剂以及免疫检查点抑制剂。

表 1 转移性肾癌的一线/二线治疗药物一览

细胞因子

代表药物：阿地白介素（aldesleukin）

20 世纪 90 年代起，高剂量的白介素-2（IL-2）及其重组药物阿地白介素，一直作为 mRCC 标准的一线治疗方案。然而，这类药物普遍的反应率只有 5%～27%，且对患者的长期存活改善不佳，加之副反应众多且严重，目前已逐渐被以下两种药物取代。

小分子激酶抑制剂

代表药物：索拉非尼（sorafenib），舒尼替尼（Sunitnib）

随着 2005 年第一款激酶抑制剂索拉非尼被 FDA 批准用于 mRCC 的化疗，靶向治疗逐渐进入大家的视野。此后，众多的新型多效激酶抑制剂/联合方案被 FDA 批准用于转移性肾癌的治疗，包括舒尼替尼（Sunitnib），替西罗莫司（Temsirolimus），贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合干扰素，依维莫司（everolimus），帕唑帕尼（Pazopanib），阿西替尼（Axitnib）。

2015 年后又有两种激酶抑制剂/联合方案被 FDA 批准：卡博替尼（Cabozantinib）和乐伐替尼（Lenvatinib）联合依维莫司。

激酶抑制剂可细分为血管表皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂及 mTOR 受体抑制剂（表 1）。其中，VEGFR 抑制剂可通过抑制不同类型的 VEGFR（VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3）实现抑制肿瘤细胞增殖和转移的作用。

由于各类 VEGFR 抑制剂的受体不同，因此在一线 VEGFR 抑制剂，例如舒尼替尼和帕唑帕尼，治疗无效的情况下，某些二线 VEGFR 抑制剂仍可能发挥抑制作用，包括阿西替尼，卡博替尼和乐伐替尼（联合依维莫司）。

目前常用的 mTOR 抑制剂有两种，替西罗莫司和依维莫司。其中，替西罗莫司是一线化疗药物，而依维莫司需要联合 VEGFR 抑制剂用药。mTOR 抑制剂通过抑制肿瘤细胞中 mTOR 通路抑制肿瘤的进展，且不会与 VEGFR 抑制剂出现交叉耐药的现象，因此 mTOR 抑制剂可单独或与 VEGFR 抑制剂联合用药治疗 mRCC。mTOR 抑制剂的常见副反应包括肺炎和高钙血症。

相较于细胞因子治疗，患者对激酶抑制剂的反应性较高，且毒副作用较少，患者的中位生存期显著延长，因此现今转移性肾癌的药物治疗多以激酶抑制剂为主。

免疫检查点抑制剂

代表药物：纳武单抗（Nivolumab）

免疫检查点抑制剂可特异性抑制免疫细胞激活的免疫检查点，例如 CTLA-4 和 PD-1，从而阻止肿瘤细胞的免疫逃避。不同于激酶抑制剂，免疫检查点抑制剂的毒副作用相对较少，但有导致自体免疫毒性，对内分泌、胃肠道、呼吸等系统产生影响。

纳武单抗是第一个也是被 FDA 批准用于 mRCC 化疗方案的免疫检查点抑制剂。纳武单抗是抗 PD-1 抗体，可特异性抑制 PD-1，从而通过抑制 T 细胞的功能促进自体免疫耐受。研究表明，在接受一种或者两种 VEGFR 抑制剂后使用纳武单抗的患者中位生存期显著提升，副反应显著降低。

目前，众多免疫检查点抑制剂仍处于临床试验阶段，包括抗 PD-L1 抗体，阿特珠单抗（atezolizumab）和巴文西亚（Bavencio；avelumab）；抗 CTLA-4 抗体，易普利姆玛（ipilimumab）。

展望

服用不同类型的激酶抑制剂可导致患者出现相应的并发症，长期服用还可能出现耐药性，因此药物联合治疗 mRCC 成为进一步提高治疗反应率、降低副反应的方法。

目前常用的方案为乐伐替尼联用依维莫司，临床试验表明，接受该方案的患者中位生存期得到了显著提升；相比单独用药，该方案的毒性较多，但仍处于可控状态。该方案已于 2016 年被 FDA 批准用于 mRCC 的药物治疗。目前处于临床试验阶段的联合方案还包括：依维莫司联用贝伐珠单抗，TRC105（抗内皮因子/CD105 抗体）联用阿西替尼或贝伐珠单抗等。