全球服务热线400-086-8008

全球服务热线400-666-7998

当前位置：网站首页>>癌症»

接受免疫治疗首先要知道什么是TMB！

时间：2017-12-07 13:28 编辑:全球肿瘤医生网

全球肿瘤医生网提醒患者：国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

国际肺癌研究协会（IASLC）第十八届世界肺癌大会 (WCLC 2017)上，一项重要的临床试验，CheckMate-032证实了：对于难治的小细胞肺癌，肿瘤突变负荷（TMB）可以精准预测免疫治疗的效果，TMB高的患者生存期22个月，而TMB低的患者只有3.4个月。


最近两年，免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪，其中PD-1/L1更是被看做是抗癌神药，对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，PD-1抗体已经取代化疗，成为一线的治疗方案，虽然目前未在国内上市，很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机，随着免疫治疗被越来越多的患者所了解，临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而，免疫治疗并不是适合每一个人。
从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论目前还不一致，这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷（tumormutation burden, TMB）、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），这些潜在的bio-marker随着PD-1研究的不断深入而不断更新。一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。


本次会议上，一项重要的临床试验，CheckMate-032试验结果的公布，再次证实了这一点。


032
CheckMate-032
这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。
临床发现


科学家们对其中211位检测了TMB的患者，进行了深入的分析发现突变负荷高的一组，疗效非常显著，尤其在联合治疗组。无进展生存率不止翻倍，生存率直接是3倍。中位总生存时间，TMB低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！


纪念斯隆凯特琳癌症中心研究调查人员Matthew D. Hellmann说：来自CheckMate-032的这些探索性TMB数据是首先显示使用突变负荷来预测两种[免疫肿瘤学]药物组合的患者反应的潜力。


什么是肿瘤突变负荷？


Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation（种系突变或胚系突变）和somatic mutation（体细胞突变），来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代，可以遗传，比如血友病，镰刀细胞贫血等。


1.体细胞突变2.转录成突变mRNA3. 蛋白酶加工突变蛋白4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔5.与MHC I类复合物结合6. T细胞识别细胞表面新抗原。


TMB (Tumor mutation burden)的定义：


全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。


TMB指导肿瘤临床研究并已经取得的成果




截至到2017年10月18日，FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于八类不同肿瘤的治疗，表1列出批准的时间和基本适应症（精准适应症全称请查阅FDA官方网站）。
名称
品类
适应症
FDA批准日期
备注
O药
PD-1
黑色素瘤，2线
2014.12.22
BRAF 阳性
黑色素瘤，1线，与yervoy联合
2015.10/1
BRAF 野生型
NSCLC, 2线,鳞癌
2015.3.4
不考虑PD-L1表达水平
NSCLC,2线, 非鳞癌
2015.10.9
肾细胞癌，2线
2015.11.23


经典霍奇金淋巴瘤
2016.5.17
3线以上
头颈癌，2线
2016.11.20


膀胱癌，2线
2017.2.2


结直肠癌，2线
2017.7.31


肝细胞癌，2线
2017.9.22


K药
PD-1
黑色素瘤，2线
2014.9.4
不考虑BRAF状态
黑色素瘤，1线
2015.12.18
NSCLC, 2线
2015.10.2
PD-L1表达≧1%
NSCLC, 1线
2016.10.24
PD-L1表达大于≧50%
头颈癌，2线
2016.8.15


经典霍奇金淋巴瘤
2017.3.16
3线以上
NSCLC, 1线
2017.5.10
非小细胞肺鳞癌
尿路上皮癌，1线
2017.5.18


实体瘤，2线
2017.5.23


胃癌，2线
2017.9.22
PD-L1表达
Atezolizumab
PD-L1
膀胱癌，2线
2016.5.18


NSCLC，2线
2016.10.18
不考虑PD-L1表达水平
Avelumab
PD-L1
默克尔细胞癌
2017.3.24




突变负荷越高，治疗应答越好




有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好，这听起来可能有点不可思议。
抗PD1和抗程序性死亡配体（PD-L1）检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统，如果你体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫系统，它就有东西可抗击。
在初始验证和验证组（共65名患者），对比治疗无响应的患者，对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外，高突变负荷组对比中、低突变负荷组，在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。
附：免疫疗法应答表
肿瘤突变负荷
免疫疗法应答率（%）
低
4
中等
26
高
45
非常高
67


如何检测肿瘤突变负荷？


TMB（肿瘤突变负荷）是一项新兴的诊断方式，可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。
美国Foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用TMB的新数据支持，作为foundation one全面的基因组分析的一部分，可以帮助预测PD-1/L1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中，来表明患者可以通过TMB预测免疫治疗的获益程度，这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标，为临床医生判定患者是否适合使用PD-1/PD-L1提供依据。


目前，美国foundation 全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点，推荐精准的新靶向药物，分析适合患者参加的先端临床试验外，还加入肿瘤突变负荷检测，详情可登录400-6667998



本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。

肺癌肿瘤病友交流群

帮助广大患者在抗癌之路上少走/不走弯路

最终成功战胜病魔！

all.png


靶向治疗|最新资讯|临床试验|靶向药物|

基因检测|免疫治疗资讯|定期专家科普讲座


推荐营养品

推荐临床新药

全球肿瘤医生网与您一同抗癌！

在线咨询在线申请