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CAR-T双靶点联合治疗白血病,优于单靶点!

时间:2015-01-19 13:55 编辑:全球肿瘤医生网

全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞,TILs细胞,TCR t细胞治疗,癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段,未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验,在医生的监管下使用,全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

翻译:刘雪

【编者按】12月(6-9)日美国旧金山召开的第56届美国血液学会年会(ASH)会议上,基因工程T细胞或者说嵌合抗原受体T细胞的研究再次成为代表们热议的话题。因为临床研究证明这种方法能有效治疗白血病和淋巴瘤。这是一种利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR)的T细胞,研究显示这种细胞具有独特的靶向性、杀伤活性和持久性,是过继性细胞免疫治疗的解决方案;但是,在接受CART19或双特异抗CD19/CD3抗体(blinatumomab)治疗的患者中仍有5-10%复发,即存在癌细胞CD19转阴的问题,因此Novartis公司开始尝试CART123与CART19联合治疗而先发制人,以免CD19抗原逃逸,从而克服第一代免疫疗法CTL019的耐药问题



文献翻译:


复发性/难治性(r/r)急性B细胞淋巴细胞白血病(ALL)在儿童和成人患者中均预后不良。新的CD19白血病细胞靶向治疗,如抗CD19的嵌合抗原受体的T细胞(CART19,CTL019)或双特异抗CD19/CD3抗体(blinatumomab)在该人群中有明显的响应。但是,在接受CART19或blinatumomab治疗的患者中仍有5-10%复发(CD19阴性)。这可能是因为抗CD19对白血病亚克隆进行了选择性抑制。因此,为了治疗这类患者我们需要新颖有效的免疫治疗。


为了找出可能的B-ALL其他抗原,我们采用Quantigene RNA 板(Affymetrix)收集了20位复发性/难治性患者(包括两名采用CART19治疗后复发的CD19阴性患者)样本,细胞表面标志物由多参数流式细胞检测确定。20个患者中有16位患者均高度表达IL-3 受体(CD123)抗原,包括两名复发的CD19阴性患者。因此我们力图研究以CD123为靶目标的CART(CART123)在治疗B-ALL中扮演的角色,特别是针对抗CD19定向治疗后复发的CD19阴性患者。CART123在体外移植小鼠模型中显示对根治急性髓系白血病有效,但它在急性淋巴细胞白血病(ALL)中发挥何中作用还没有研究(Gill et al, Blood,2014)。


我们构建了含有4-1BB(CD137)协同刺激域的二代CAR123。应用抗CD3/CD28磁体对T细胞进行慢病毒转导和扩增。当把 CART123和CART19与CD19+CD123+ B-ALL 细胞系NALM-6细胞和原发性B-ALL细胞共培养时,体外显示两者的增值率、 CD107a 脱粒率、细胞因子产物和细胞毒性相似。对于体内评价,采用了由我们研究的原发性急性淋巴细胞白血病模型(Barrett et al, Blood,2011)。在这个模型中,将从急性淋巴细胞白血病患者中获得的原代细胞(转导了绿色荧光蛋白(GFP)/荧光素酶标记细胞)输送到链基因敲除的(NSG)小鼠中,。我们给NSG小鼠静脉注射了210E6个原发性急性淋巴细胞白血病细胞(CD19+,CD123+),在移植后给予静脉CART19、CART123或对照的T细胞110E6个。接受对照T细胞处理的小鼠很快被疾病压制,而接受CART19或CART123处理的小鼠显示肿瘤消除,生存期延长(图1)。



我们之后评估了CART123对一位急性淋巴细胞白血病复发的CD19阴性患者的作用(之前接受过CRT19治疗)。将CART123和CART19与CD19阴性的急性淋巴细胞白血病细胞共培养,CART123表现出了明显的细胞脱粒、大量细胞因子分泌和较强的细胞毒性。为了在体内证实这些结果,我们建立了一个独特的CD19阴性的急性B淋巴细胞白血病异体移植模型。我们从一位CART19治疗后复发的儿科患者中获得的原代CD19阴性的淋巴细胞;CD19 阴性细胞在NSG小鼠体内并转导了绿色荧光蛋白/荧光素酶。重要的是这些细胞保留了它们的CD19的阴性表型。在移植后,小鼠接受CART19、CART123或对照T细胞处理。CART19和对照T细胞没有抗肿瘤活性,而CART123使得疾病完全清除并延长小鼠生存期



总而言之,CART123代表了另外一种重要的B-ALL治疗途径,特别是它对CD19阴性复发而显示的活性。鉴于我们之前提示CART123可能导致骨髓抑制,因此应在异体移植前用CART123进行根治性治疗。将来的方向可能包括CART123与CART19联合治疗而先发制人,以免CD19抗原逃逸。


原文网页链接:


https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper71665.html


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