[抗癌日报]-癌症治疗药物又添新成员 这一次是白介素

1、CDK4/6抑制剂新药爱博新在中国获批 用于治疗晚期乳腺癌

8月6日，辉瑞公司宣布全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂爱博新IBRANCE(哌柏西利,palbociclib)已于7月31日获国家药品监督管理局批准，该药将用于治疗晚期乳腺癌。

数据显示，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2015年，中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例。晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10个患者就有1个被确诊为晚期，且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中，有30%-40%会发展为晚期乳腺癌。有别于早期乳腺癌治疗方式的多样化，近10年来，国内晚期乳腺癌的治疗无重大进展，缺乏突破性创新疗法。

爱博新适用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。全球注册研究显示，相比来曲唑单药，爱博新联合来曲唑治疗延长了晚期乳腺癌患者10个月的中位无进展生存期。

美国食品与药品管理局(FDA)于2013年核准爱博新为治疗晚期乳腺癌的突破性新药，2015年以快速审批程序批准该药上市。截至目前，爱博新已在全球86个国家和地区获批上市，中国是第87个。

2、研究发现：调节端粒酶 可以阻止肺癌生长

研究人员 发现一种基因被抑制或减少时，可以减少或预防人类非小细胞肺癌肿瘤细胞的生长。当小鼠注射含有NOVA1基因的非小细胞肺癌细胞时，四只小鼠中有三只形成肿瘤。当小鼠注射没有NOVA1的癌细胞时，四只小鼠中的三只没有形成肿瘤。第四个形成了肿瘤，但与含有NOVA1基因小鼠的肿瘤细胞相比较小。该研究在线发表在Nature Communications上。

该研究发现，在癌细胞中，NOVA1基因被认为可以激活端粒酶。端粒酶是维持端粒长短的酶，染色体末端的保护帽，可在细胞分裂过程中保留遗传信息（类似于防止鞋带末端磨损的塑料帽）。端粒酶在健康的成人组织中无活性，但随着年龄的增长，端粒会降解和缩短。当它们太短时，身体就会知道要去除那些受损或死亡的细胞。在大多数癌症中，端粒酶被重新激活并且维持端粒长度，从而保留遗传物质，这些突变并导致永生的细胞。

端粒酶存在于大多数癌症类型中，它可以作为很有价值的治疗靶标。Ludlow小组希望尝试一种新方法，因此他们筛选了肺癌细胞系，用于剪接可能调节癌症中端粒酶的基因（修饰RNA的基因），并鉴定出NOVA1。研究发现减少NOVA1基因会降低端粒酶活性，从而导致端粒缩短，癌细胞无法存活和分裂。

研究人员观察到，非小细胞肺癌约70％存在NOVA1。非小细胞肺癌是最常见的年龄相关癌症，肺癌中80％-85％是非小细胞，但实际上并没有那么多的治疗方法。在研究人员将NOVA1或端粒酶剪接作为非小细胞肺癌的靶向目标之前，除了减少NOVA1外，Ludlow的研究小组还在寻找直接影响端粒酶剪接的方法。

3、白介素能协同对抗癌症胰腺癌

最近，科学家们发现，一种名为白细胞介素IL-35的分子会抑制胰腺癌中免疫细胞的抗癌效果。临床前研究表明，敲除IL-35分子与释放免疫系统抵抗癌症的药物能增加抗癌效果，有助于缩小肿瘤。

免疫疗法在降低黑色素瘤等癌症的肿瘤负荷方面非常有效，但这种治疗方法在胰腺癌中并没有发挥作用。Yuliya Pylayeva-Gupta博士表示，这是因为在胰腺癌中，肿瘤中存在的免疫细胞对免疫疗法没有应答。我们现在更好地了解这些细胞如何抑制抗肿瘤反应。

我们需要某种能够缩小肿瘤的药物，可以在手术前将肿瘤缩小，有助于全面切除。检查点抑制剂已经能有效地治疗一些癌症，如晚期黑素瘤。研究人员报告说，虽然科学家已经发现胰腺癌肿瘤中存在免疫细胞，但对免疫治疗去没有反应。因为存在一些免疫抑制细胞，这种细胞类型会产生一种不允许T淋巴细胞进入肿瘤的屏障。

研究发现细胞因子IL-35抑制了免疫反应而对抗癌症。缺乏IL-35的实验室模型减少了肿瘤生长，并且它们通过杀癌细胞显示出免疫应答。研究人员在免疫检查点抑制剂中添加了缺乏IL-35的模型时发现了两者的协同作用。如果消除细胞因子IL-35，将有助于减少肿瘤生长，因为T细胞淋巴细胞的增加抵抗了肿瘤的生长。

FDA已经批准了Lurbinectedin用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的罕用药，根据药物治疗的制造商PharmaMar的说法，这种罕用药旨在针对治疗影响美国20万人罕见疾病的新疗法的开发和审查。在2018年ASCO年会上报告的一组试验数据数据显示，在各种实体肿瘤中检测lurbinectedin的反应率。在SCLC群体中，总体反应率（ORR）是39.3%。

Lurbinectedin抑制RNA聚合酶II，这是一种在某些肿瘤在转录过程中所必需的酶。通过阻断反转录，lurbinectedin可诱发一系列的促进细胞凋亡，该药物还可以调节肿瘤微环境以促进抗肿瘤反应。这种合成化合物，属于静脉注射药物，与trabectedin（Yondelis）有结构性的关联，trabectedin（Yondelis）是一种衍生药物，经FDA批准用于转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。

Lurbinectedin目前正在进行全球随机III期ATLANTIS试验， ATLANTIS正在积极招募含铂化疗方案治疗失败的SCLC的患者。

在2018年ASCO年会上提交的III期CheckMate-227试验的一组结果显示，nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）联合应用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

接受nivolumab和低剂量ipilimumab联合治疗的转移性PD-L1阴性（1％表达），肿瘤突变负荷（TMB）高的原发性NSCLC患者，与标准双联化疗相比，其进展或死亡的风险降低了52％。该组的无进展生存期（PFS）中位值为7.7个月，化疗为5.3个月，nivolumab和化疗联合治疗为6.2个月。

Fox Chase癌症中心的胸科医学肿瘤学主任Borghaei，寻找最好的生物标记物，还要做更多的工作。因为PD-L1不一定是最可靠的反应指标。TMB可能是用于预测高级NSCLC中联合免疫疗法反应的生物标志物之一。

Borghaei在2018年的ASCO年会上展示了PD-L1表达为阴性的患者群体的一组数据，患者被随机分配到ipilimumab和nivolumab的治疗组合，化疗或化疗和nivolumab的治疗组合中，化疗加免疫疗法组缺乏持久性，但PFS较好。

然而，这些患者中那些高TMB的患者，（TMB是另一种潜在的生物标记，在肺癌和其他实体肿瘤研究中被作为预测免疫疗法反应的一种标志物）。高TMB的病人似乎受益于nivolumab和ipilimumab的组合，PFS比nivolumab和化疗结合治疗的效果更好。这项研究正在进行中，不久将有更多的数据。

准确评估子宫内膜癌绝经后出血的频率和经后出血妇女的子宫内膜癌风险，是非常有意义的，因为子宫内膜癌早期诊断通常可以通过手术无进展生存，但是晚期诊断的五年生存率会急剧下降。【来自129项研究的近41,000名（34,000名绝经后出血女性和6,000多名患有子宫内膜癌的女性）】