时间：2018-08-15 16:37 编辑:全球肿瘤医生网
随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂纳武单抗（Opdivo）和派姆单抗（Keytruda）在国内获批，相信很多肿瘤患者盼星星盼月亮终于盼来了抗癌新药，对这两种药都跃跃欲试，不用再奔波国外求医购药了。
虽然这是用于抗癌的药物，但是这两种药物可不是任何肿瘤患者的都能用的哦！有的人说，没关系，我家里有钱，多少钱我都用得起，这也完全不是钱的问题。而是，您要衡量一下这个药物对症您的癌症不，如果不对症，癌症治疗药物副作用有多大不用我多说，同时还可能耽误您选择正确的治疗方案。虽然这两个药获批用于多种癌症，但是即使您得的是证实有效的那个癌种，这个两个药物对您也未必有效！那要怎么才知道是不是有效？
这就是我们今天要讲的重点了（敲黑板），癌症是一种复杂的疾病，不像是感冒发烧，细菌感染，病毒感染，把病原体杀死就行了。肿瘤是您自体的的细胞 造反了，疯狂的扩增，危及重要器官，引起并发症。您要杀死它可不那么容易。怎么识别这些造反的家伙才是重中之重。肿瘤标记物这个新的概念就被提出来了，有基因，有蛋白，可能还有RNA，这些分子发生异常可能就是癌症发生的根本原因。
对于免疫治疗来讲，PD-L1、MSI、TMB应该算是最主流的生物标记物，有大量的临床试验证据。除此以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-（-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，还在等待临床研究进一步的探索。我们主要来介绍一下这三个免疫治疗相关最重要的生物标记物。
PD-L1表达
程序性死亡配体-1（PD-L1）是最重要的免疫检查点蛋白之一，通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。
当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。PD-L1表达越高，那么治疗有效的机会就将大大增加。
对免疫疗法指导性意义：（多数癌症类型如此，不排除特殊癌种）
PD-L1高表达：对免疫疗法更加敏感，免疫药物治疗效果更好；
PD-L1低表达或不表达：对免疫疗法不敏感，免疫药物治疗可能无效。
相关临床数据：
在非小细胞肺癌的临床实验中，PD-L1阳性表达50%且EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶基因）突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%。
在非小细胞肺癌的临床实验中，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。
微卫星不稳定性（MSI）检测
微卫星（MS）在真核生物基因组中约占5%，是由于在遗传物质复制过程中，DNA滑动或者有丝分裂、减数分裂期染色体不对等交换所致。MS充当基因重组的热点，是基因重排和变异的来源。人类肿瘤表型微卫星不稳定性（MSI）与误配修复（MMR）基因的失活改变有关。
对免疫疗法指导性意义：（各家基因检测公司高低标准不同，请慎重选择企业资质高的公司）
MSIH：高，对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益；
MSIL：低，对免疫疗法不敏感，不太可能获益；
MSS：稳定，对免疫疗法不敏感， 不太可能获益；
MSI肿瘤治疗大事记
在2015年ASCO年会上，来自约翰霍普金斯医院的研究者认为，对于经目前所有标准治疗均失败、且为dMMR的晚期CRC患者，可给予抗PD-1单抗Pembrolizumab治疗。
2017版NCCN指南推荐PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的末线治疗。
2017年5月，Pembrolizumab获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。
对于肿瘤标本，MSI表型可通过PCR方法检测，也可以通过免疫组化方法检测MMR蛋白缺失，免疫组化方法价廉、耗时少，病理科常规用于检测MMR修复蛋白。该技术很敏感，甚至可用于小肿瘤标本检测，而且可以鉴别受影响的MMR基因。MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前常用的检测MSI的方法就是二代测序（NGS）来检测MSI，免疫组化检测检测MMR，双剑合璧，综合两个检测结果共同判断，预测免疫疗法的敏感性。
凯瑞思基因检测报告MMR检测结果截图（免疫组合法）
凯瑞思基因检测报告MSI、TMB检测结果截图（NGS法）
肿瘤基因突变负荷（TMB）检测
肿瘤突变负荷（TMB）测量每100万个碱基对中基因组编码区识别的非同义体细胞突变的总数。具有高TMB的肿瘤可能含有新抗原，并且可能对免疫疗法有更好的反应。肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。
临床数据
III期临床研究CheckMate-227结果显示，肿瘤突变负荷高（TMB 10 mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线Opdivo （nivolumab）联合Yervoy （ipilimumab）治疗，与化疗相比，PFS得到显著改善，且不考虑PD-L1表达状态。
在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的无进展生存率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。
目前，我们获得的临床数据证实，这些肿瘤标记物的高低都可能与免疫治疗效果有关，最保险的做法就是3种标记物都检测，只要有其中一种标记物检测结果显示免疫治疗能够获益，您来尝试免疫治疗就有意义，无论是纳武单抗（Opdivo）还是派姆单抗（Keytruda）亦或其他此类药物，都用的放心。
全球肿瘤医生网建议您，在选择免疫疗法之前一定要进行相关生物标记物检测，获得更加精准的治疗指导，不能盲目用药，对自己的身体负责，对家人负责。即使检测结果告诉您不适用免疫疗法，也不用灰心，可能还有其他靶向药适用，当然这个也是需要基因检测来找到靶点突变的。
美国凯瑞思基因检测技术不同于国内检测公司的只用二代测序技术，凯瑞思还会检测RNA、蛋白质层面的突变及异常，可出一份报告就能指导化疗药、激素药、靶向药、免疫治疗等多种方案的用药选择，针对每个癌症患者制定出个性化治疗方案。这项检测技术背后的团队非常强大，每一份报告都有生物信息学家、生物化学家、数学家/统计学家、医学肿瘤学家、分子生物学家、分子遗传学家、分子病理学家和其他科研人员的参与，想要获得更加精准的癌症用药指导，建议您选凯瑞思。
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