时间：2016-08-24 14:04 编辑:全球肿瘤医生网
肿瘤靶向药物是目前治疗肿瘤的最先进的方式之一。靶向药物发展也很快（因为有耐药性），特罗凯、易瑞沙、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。第三代EGFR-TKI靶向药包括AZD9291，HM61713。
靶向药更新换代很快，第一代靶向药主要有：易瑞沙、凯美纳、特罗凯（插播一个好消息：国家有关部门宣布，前面两个药通过国家出面谈判，从下个月开始要降价一半以上了，喜大普奔！）
吃了以上第一代靶向药的患者，平均一年左右就会发生耐药，发生耐药的患者，其中50%左右的病人，都是由于在EGFR这个基因上又产生了一个新的突变，T790M，针对这个突变，目前欧美已经上市了一款神药：AZD9291，又能明显延长生存期差不多一年左右。目前这个药物，国内也有很多类似的产品正在研究，估计这一两年就能上市。
但是，问题来了，不少病友吃了AZD9291，差不多一年多，又耐药了，这可怎么办！！！
自然，逻辑还是一样的，大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更可怕的突变：C797S；但是人类怎么能轻易服输呢，面对变化多端的癌细胞，我们要不断开发新药呀。
最近，世界学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。
这个神药，长什么样，疗效如何？
1、神药长这样，叫做EAI045
2、EAI045和爱必妥联合：小鼠模型中，无进展生存率接近80%
1.用于一代药物耐药，有T790M突变的病人对于这类病人，上文已经提到，已经有神药AZD9291可以吃了，但这个新药和爱必妥连用，似乎也挺好，在小鼠模型中，无进展生存率高达80%左右（图中红色的就是两药联合的病鼠，柱子朝下就代表肿瘤缩小，纵坐标的数字代表肿瘤缩小的比例）。
2.用于吃AZD9291耐药，有C797S突变的病人
已经有AZD9291了，很多病人并不关心上面两张图，但这张图一定得好好看：这是吃了AZD9291耐药的病人，如果有C797S突变，这个新药和爱必妥连用，在小鼠模型中，无进展生存率高达80%（5只老鼠，4只有效）。
让我们一起期待，这个药物进一步优化，早日上临床试验，早日惠及患者朋友吧！
扩展阅读DISCOVERY第四代新药EAI045诞生背后的故事
云彩红教授
《nature》论文 Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors 主要作者之一；北京大学基础医学院教授、973项目专家。
云彩红：很多药物的有效成分都是小分子化合物，这些小分子化合物就好比一把钥匙，可以用来打开与之匹配的一把锁；这把锁就是药物分子直接作用的对象，它通常是与疾病治疗密切相关的某 种蛋白分子，我们称之为药物作用的靶点。
问：怎样才能打造出这样一把钥匙呢？亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢？
云彩红：原理其实很简单，当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候，我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试，看哪一把钥匙能打开这把锁。
药物研发中实际采用的方法被叫作 高通量筛选。高通量筛选需要规模巨大的化合物库，这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物；还需要能实现快速、可批量测试、高度自 动化的设备，因此不仅需要巨额的经费、专门的设备，还需要耗费大量的时间。
问：即使高通量筛选能找到这样一把钥匙，也无法保证这把钥匙是完美的。容易出现两个问题：一个是钥匙虽然勉强能打开锁，但 药效不佳；另一个是，这把钥匙不仅能打开要打开的锁，也能错误地打开其他不应该被打开的锁。
云彩红：鉴于此，结构药理学与基于三维结构的药物设计应运而生。
结构药理学通过测定锁，即药物作用靶点的三维结构或者它与钥匙药物分子复合物的三维结构，主要需要解决以下三个方面的问题。
是测定靶点结构以搞清楚锁的精细构造，进而根据锁孔的内部结构有目的地打造一把可以与锁孔匹配的钥匙，这正是基于三维结构的合理药物设计。
是当已经找到一把初步可用的钥匙，即备选的活性化合物的时候，通过测定它与锁即靶点结合所形成的复合 物的三维结构，可以阐明这把钥匙与锁作用的确切原理。比如化合物结合在靶点的什么位置，通过哪些化学基团与靶点相互作用等。通过这些分析可以知道 具体是钥匙的哪些部位在与锁孔相互作用，而哪些部位与钥匙和锁孔的相互作用无关。
1、是如果现有钥匙不够完美，那么通过对锁钥复合物的精确三维结构分析，可直观、明确地知道这把钥 匙的哪些部位应该做什么修改，才能更好地匹配这把锁；以及在保证钥匙能开锁的前提下优化钥匙的其他性质，比如把钥匙非重要部位进行 删除或改造，使钥匙更经济、美观和方便，这就是对药物化学结构的精准定向设计。
云彩红：在新型异位抑制剂EAI045的研发过程中，结构药理学研究再次起到了空前重要的作用。事实上这是一个由结构生物学家与化学家共同主导，结合细胞生物学和动物模型工作所取得的成果。
来源：中国科学报（版权归原作者所有）
来源｜生物谷
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