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十问十答：全方位了解癌症CAR-T疗法
CAR-T细胞疗法是FDA批准使用的一种新型癌症细胞治疗方法。但究竟什么是CAR-T细胞疗法?哪些患者适用呢?小编通过十问十答的方式，一一为您阐述。
1、什么是CAR-T细胞疗法，它是如何起作用的?
CAR-T细胞疗法是一种称为过继细胞疗法的免疫疗法。医生从患者的血液中提取T细胞(一种白细胞)，然后在其表面添加一种人工受体(称为“嵌合抗原受体”)。该受体起着一种“寻热导弹”的作用，使被修饰的细胞能够产生杀死癌 症的化学物质。一旦我们通过静脉注射将它们注入患者体内，它们就会开始繁殖并攻击肿瘤细胞。
2、CAR-T细胞疗法可能会导致一些不常见的副作用
CAR-T细胞疗法最常见的副作用是细胞因子释放综合征，即CRS，被称为“细胞因子风暴”。大约70-90%的患者经会发生，但它是非常短期的，只持续约五到七天。大多数患者将其描述为像严重的流感，伴有高烧、疲劳和身体疼痛。它通常在输注 后的第二天或第三天开始。之所以发生这种情况，是因为T细胞一直繁殖并攻击癌症，导致体内免疫反应。
Tocilizumab药物是治疗CRS的有一种非常有效的治疗方法，可以相当快地逆转这种副作用。该药最初用于治疗类风湿性关节炎，但后来被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗CRS。
另一种副作用被称为“CRES”，它代表“CAR-T细胞相关性脑病综合征”。它通常在输注后第五天开始。患者可能会感到意识模糊，有时几天可能根本无法说话。CRES可能会让患者及其家人感到不安，但通常会持续两到四天，然后就会 恢复正常，最终恢复所有神经功能。
3、CAR-T细胞疗法目前可以治疗哪种类型的癌症?
目前，FDA批准的CAR-T细胞治疗产品仅用于经过两次标准治疗失败的成人B细胞非霍奇金淋巴瘤或儿童急性淋巴细胞白血病患者。但现在临床试验开始评估CAR-T细胞治疗作为成人淋巴瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的第一线或第二线治疗。由于临床试验，每一 种癌症患者都有不同的FDA批准的细胞疗法产品。
4、下一阶段的CAR-T细胞治疗临床试验正在研究哪些癌症?
慢性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓性 白血病。
5、您认为未来CAR-T细胞治疗会如何发展?
目前，CAR-T细胞疗法针对癌细胞表面的CD-19分子。在一些患者中失败的原因是肿瘤细胞迅速突变并脱落靶分子，因此CAR-T细胞不再能够识别癌症。我预计未来的CAR-T细胞治疗产品会针对多种分子：特定肿瘤上的两种、三种甚至更多种不同的分子。这将使 CAR-T细胞仍能识别癌症，即使一个目标分子消失。
最终，希望CAR-T细胞疗法可以完全取代化疗和干细胞移植。但首先，我们必须证明它至少与那些疗法一样有效或更有效。事实上，最近开展了一项新的临床试验，以探讨CAR-T细胞治疗在成人弥漫性大B细胞淋巴瘤中是否比自体干细胞移植更有效。
6、CAR-T细胞疗法有哪些优势?
主要优点是CAR-T细胞疗法是单次输注，通常需要最多两周的住院治疗，然后就完成了。相反，新诊断的非霍奇金淋巴瘤和儿童白血病患者通常需要至少6个月或更长时间的化疗。
CAR-T细胞疗法也是一种活体药物，其益处可持续多年。由于细胞可以长期存留在体内，如果癌症复发，它们仍会识别并攻击癌细胞。数据仍在不断更新，但15个月后，42%接受CD19 CAR-T细胞治疗的成人淋巴瘤患者仍处于缓解期。并且三分之二的儿童急性 淋巴细胞白血病患者在六个月后仍处于缓解期。这些患者的癌症被认为是非常具有攻击性，并且其他标准疗法都已失败。
7、什么类型的患者是CAR-T细胞治疗的良好候选人?
目前，经过两次治疗失败的小儿急性淋巴细胞白血病或成人侵袭性B细胞淋巴瘤患者，是接受CAR-T细胞治疗的理想选择。直到2017年年底，对于已经通过两次治疗而未达到缓解的患者，没有标准治疗方法，CAR-T细胞疗法是FDA批准的唯一一种疗法，目前对这 些患者显示出显著的益处。
8、患者获得CAR-T细胞治疗容易吗?他们是否必须进行临床试验才能获得它?
不需要临床试验。如果他们经过两种治疗方案失败，他们可以获得FDA批准的商业产品。但如果他们想要将其作为一线或二线治疗，或者想将其用于不同类型的淋巴瘤，则必须通过临床试验。临床试验可用的数量有限，并且可能有很长的等待名单。因此，患 者在考虑治疗癌症时，应尽早询问医生有关临床试验的方案。
9、CAR-T细胞治疗前景如何?
CAR-T是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的重大突破，为以前生存期只有六个月左右的人提供了希望。现在，未来看起来更加光明，因为正在研究耐药机制并制定更多策略来战胜癌症。
10、目前，获批上市的CAR-T细胞疗法有哪些?
①诺华：Kymriah(tisagenlecleucel)
2017年8月31日，美国FDA批准第一个基因治疗方法CAR-T细胞药物Kymriah(tisagenlecleucel)，适用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。这样的治疗药物获批，让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了新的合法的治疗选择。
Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗。每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞(称为淋巴细胞的一种白细胞)产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心，在那里进行遗传修饰(嵌合抗原受体或CAR的新基因表达)，其指导T细 胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原(CD19)。一旦细胞被修饰，在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。
Kymriah的安全性和有效性在一项针对复发性或难治性B细胞ALL的儿科和年轻成人患者的多中心临床试验中得到证实。治疗三个月内的总体缓解率为83%。用Kymriah治疗有潜在的严重副作用。可能会产生例如细胞因子释放综合征(CRS)的风险警告，因为CRS 的存在，会引起高热和流感样症状，因为CAR-T细胞的快速增殖，也产生神经系统损伤的重度损伤反应。 CRS和神经系统事件都可能危及生命。
Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压(低血压)、急性肾损伤、发热和氧气减少(缺氧)。大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上，而Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞，因此存在长时间感染的增 加风险。
同时，FDA还扩大了Actemra(托西珠单抗)的批准，以治疗2岁以上患者因CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的CRS副反应。在用CAR-T细胞治疗的患者的临床试验中，69%的患者CRS在一个或两个剂量的Actemra后两周内完全消除。
②凯特制药：Yescarta(axicabtagene ciloleuce)
2017年10月18日，(FDA)已批准嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)Yescarta(axicabtagene ciloleucel，前称KTE-C19)用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性 或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL，TFL)。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤 患者的治疗。
Yescarta的获批，是基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。该研究中，共计101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解(总缓解率)，51%的患者未检测到癌症残留。中位随访7.9个月的数据显示，在已实现完全缓解的患者中，估计的缓 解持续时间(DoR)尚未达到。
安全性方面，该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS)，31%的患者经历了神经系统毒性。最常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺 部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。
CAR-T疗法与常规的小分子或生物疗法不同，它是由患者自身的细胞产生。治疗时，患者血液中的T细胞被提取出，经过改造后可表达出嵌合抗原受体，从而识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞及其他B细胞。Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行 基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR)，CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。
英国报道：新型CAR-T治疗肿瘤有效率高达90%
1、英国报道：新型CAR-T治疗肿瘤有效率高达90%1、英国报道：新型CAR-T治疗肿瘤有效率高达90%
一种“增压”免疫细胞可以大规模生产，以帮助对抗癌症。来自伦敦帝国理工学院的早期发现背后的研究人员表示，这一方式可能标志着下一代尖端免疫治疗，即CAR-T疗法，通过个性化治疗涉及重编程免疫细胞以杀死癌症。
英国国民健康服务中心上周五宣布，它将成为癌症药物基金会患者首次获得治疗淋巴瘤的CAR疗法，研究团队创建了不变的自然杀手T细胞-KAR19-iNKT。目前的CAR-T疗法非常昂贵(每位患者约300,000英镑)，新型CAR-T疗法有可能降低十倍，并且可以批量生产，一批可以用于多个患者。
帝国医学系该研究的高级作者Anastasios Karadimitris教授说：“这些早期研究结果表明，在实验室中精心设计的一种免疫细胞被'超级增压'作为癌症患者的新疗法有望成为可能。”
CAR(嵌合抗原受体)疗法是一种新型的免疫疗法，从患者的血液中去除一种免疫细胞，并在实验室中对其进行遗传改变。大量培养，然后回输到患者体内。这种方法已被用于为白血病和淋巴瘤的个性化治疗。
目前，科学家使用T细胞来制造称为CAR-T的CAR治疗。在这项新研究中，帝国科学家使用了一种不同类型的免疫细胞iNKT。尽管这些细胞在体内非常罕见，但研究人员发现CAR19-iNKT在消除癌细胞方面比CAR-T更有效。新的研究显示，CAR19-iNKT在60%的小鼠中消除了所有癌细胞，90%的小鼠长期存活。科学家正在考虑进行人体试验，但是目前还没有招募。研究发现这种基因工程改造细胞能传播至大脑
研究人员惊讶地发现基因工程细胞可以传播到大脑，还可以治疗大肿瘤，在脑瘤、前列腺和卵巢癌等治疗有无限的可能性。
来源：NIAID/NIH，电镜下的T细胞
2、乳腺癌易转移 科学家发现原因不一般
癌症侵袭性进展时危险最大，从其原始组织扩散到全身。
虽然科学家早就知道细胞具有自由脱落的化学方式，但斯坦福大学的研究人员发现，乳腺癌细胞可以离开正常界限，成为侵入性肿瘤，且指出预防癌症扩散的新方法。
以前的研究表明，上皮癌通过形成一种叫做invadopodia的突起进行侵袭的第一步，突起分泌的化学物质像酸一样燃烧通过基底膜。该团队的工作表明，invadopodia也可以使用物理力量穿过基底膜，而不是简单地依赖化学物质如蛋白酶。
该小组通过将乳腺癌细胞嵌入模仿基底膜的明胶样生物凝胶进行研究，生物凝胶对蛋白酶分泌不敏感。研究人员使用化学作用作为逃逸机制，使用延时显微镜跟踪癌细胞，看看它们是否可以穿过凝胶。如果是的话，细胞一定具有除化学逃逸之外的其他东西。
事实证明，细胞可以穿过凝胶。延时显微镜揭示了这个过程，这些图像显示癌细胞使用它们的invadopodia僵硬的手臂来撕裂生物凝胶中的小孔。癌细胞一次又一次地形成并缩回其侵入物，直到重复的物理攻击产生足够大的开口以使整个癌细胞通过。
在科学家发现了invadopodia的化学作用后，开发出了能阻止蛋白酶活性的药物。但Chaudhuri说这些药物的临床试验证明令人失望。研究发现发现invadopodia的物理逃逸机制，Chaudhuri正在与斯坦福医学的研究人员合作，制定阻止物理和化学逃逸机制的协同策略，希望可以成为阻止癌症侵袭的新方法。
3、乳腺癌药物新选择 阻止雌激素受体再兴风作浪
许多乳腺癌药物通过阻断癌细胞内的雌激素受体起效，阻止癌症转移。但大多数晚期患者最终会产生耐药性，急需新药更替。美国凯斯西储大学医学院的研究人员发现了人类雌激素受体中一种以前未被发现的桥状结构，可以作为一种有价值的新药靶点。在Nature Communications，研究人员描述了一种“烧毁桥梁”策略，以破坏雌激素受体，以及如何筛选旨在实现这一目标的乳腺癌药物。
在新研究中发现的“桥梁”将两个关键的受体部分联系起来：一个与雌激素结合，一个与DNA相关并控制基因以响应雌激素水平。破坏桥梁的药物可能会影响两部分如何协同工作，抑制受体功能。研究人员说，桥梁的破坏阻止了雌激素受体复合物的两个主要部分的交流，因此形成药物发现的”燃烧 - 桥梁“战略。
研究人员已经开始使用他们的新测定法测试药物分子，还计划筛选已获FDA批准的药物，寻找乳腺癌新的靶向药此外，由于该受体与卵巢癌，前列腺癌和子宫内膜癌有些激素受体结构相似性，因此新研究和该试验可能对药物发现具有广泛的影响。
4、研究发现皮疹竟可用于指导胰腺癌患者的精准治疗
对于晚期胰腺癌(APC)患者，吉西他滨加厄洛替尼的生存获益平均较低。治疗后不久出现的皮疹似乎影响疗效，可能会影响辅助临床的决策，但研究结果不一致。本研究进行了系统评价和荟萃分析。
方法是从PubMed，Embase，Cochrane三个中国数据库的中心对照试验以及重要会议的摘要搜索到符合条件的研究。主要结果是总生存(OS)，次要结果是无进展生存期(PFS)和客观反应。如果异质性很大，则使用随机效应模型来汇总研究结果。否则，使用固定效应模型。
共纳入16项研究，共1,776名患者。治疗期间出现皮疹的患者与未出现皮疹的患者相比OS较长(8.9 vs 4.9个月)，PFS较长(4.5 vs 2.4个月)。
最终得出的结论是，用吉西他滨加厄洛替尼治疗的APC患者，出现皮疹与更好的OS和PFS相关。它可以用作指导临床决策以实现更精确和个性化治疗的功效标记。
5、这款“神药”可以将神经母细胞瘤患儿的复发率减少一半!
9月27日发表在《科学报告》上的一篇论文显示，口服药物DFMO预防高风险神经母细胞瘤(HRNB)患儿复发的II期临床试验表现出积极的结果。
神经母细胞瘤是通常发生在5岁以下的婴幼儿中，该疾病仍然是儿科肿瘤学的挑战，HRNB占所有儿童癌症死亡人数的15%，部分原因是所有达到缓解期的患者中有近一半会复发。尽管许多儿童已经能够通过目前的治疗方法获得缓解，但这些缓解措施并不持久。虽然强化治疗和新型多模式疗法导致两年生存期增加，但目前的五年生存曲线在过去二十年中没有显著改变。
Spectrum Health Helen DeVos儿童医院儿科肿瘤学研究主任，也是该研究的首席研究员Giselle Sholler说，“通过在完成常规治疗后服用DFMO两年，患儿两年的总体生存率为97%，生存率大幅增加，以前认为患有难治性和复发性神经母细胞瘤的儿童被认为是无法治愈的。这项研究显示，超过50%的患者的缓解期长达4年。”在这项研究中，这种口服药物不仅可以为孩子们带来长期和稳定的缓解，而且这种药物在患者群体中表现出了很好的安全性且耐受性良好。”
MUSC的首席研究员，医学博士JaquelineKraveka表示，患有高风险神经母细胞瘤的儿童的生存仍然是一项挑战。该研究结果对于肿瘤学家及其患者家属来说是非常令人兴奋的。我很高兴能够在美国和加拿大的许多地方开展了验证性研究，让孩子们能够在家附近接受这种治疗。”
6、光动态疗法为食管癌患者带来福音
Theralase Technologies Inc.(Theralase®公司)，一家致力于研究和开发光活化光动力化合物的临床阶段制药公司及其相关药物制剂旨在安全有效地销毁各种癌症，Theralase附属研究人员提供了免疫组织化学分析数据，演示了Theralase的Lead图片动态组合，结果显示使用TLD-1433光动态疗法(PDT)可以治疗胃肠道的发育不良和食道癌。
食管癌，包括鳞状细胞癌(SCC)和腺癌，是全世界癌症相关死亡的主要原因。虽然SCC是从低级发育不良(LGD)发展为高级发育不良(HGD)而来的，食管腺癌起初可能是巴雷特的化生，其次是低度和高度发育不良的演变。病理学家在诊断食道前驱性发育不良与病变方面存在差异。此外，全世界食管癌的预后仍然很差。寻找新的生物标志物和先进，有效，有针对性和个性化的方法迫在眉睫，从而可以获得巴雷特食管和食道癌的准确诊断和治疗。
多伦多大学圣迈克尔医院消化内科主任表示，“这项研究的灵感来自于Theralase对人类糖蛋白转铁蛋白(Tf)作用的研究及其相关的细胞膜转铁蛋白受体(TfR CD71)，根据先前的Theralase研究，负责癌细胞靶向摄取Theralase的铅PDC TLD-1433。值得注意的是，SCC和腺癌中几乎普遍存在中度至强CD71染色(97.2%)。在HGD和癌症与LGD和正常鳞状粘膜组织中CD71的表达显着更强(p <0.02)。
这项研究令人兴奋，因为我们现在有办法区分LGD和HGD病变。此外，CD71是Rutherrin®(TLD-1433与转铁蛋白结合)的重要靶点，从而开发出有效，靶向和高度个性化的PDT破坏HGD前体病变和食道癌。最新研究报告于2018年7月7日至10日在加拿大魁北克省魁北克市举行的年度加拿大病理学会议上展示并受到好评。
Car-t细胞免疫疗法治疗费用多少钱
CAR-T疗法Kymriah大概需要51万美元，掐指一算，大概是340万人民币;Yescarta的费用大概需要40万美元，大概是268万人民币。
简单的了解了cart疗法的一些内容，它属于一种比较先进的免疫治疗方法，我们知道t细胞是免疫系统里非常重要的一个组成部分，它具有识别肿瘤组织的作用，具有锁定感染细胞和癌细胞的效果，并且能够杀死肿瘤细胞，所以说crt免疫疗法师是比较重要的一种治疗癌症的方法，当然它的费用也是比较贵的。
可惜的是，中国还没有获批CAR-T疗法，但是邻近的日本和大洋彼岸的美国都已获批，都能接收中国癌症患者进行治疗。癌症患者可以通过全球肿瘤医生网预约CAR-T治疗会诊，出国就医，咨询电话400-626-9916!
