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　　肠癌基因检测

　　在过去几十年，肿瘤靶向治疗领域发生了翻天覆地的变化，特别是肺癌和黑色素瘤。但是，结直肠癌进展缓慢，BRAF基因作为结直肠癌常见的明星靶点，成为了研究的热点。

　　今天，Vicki想要带大家了解一下结直肠癌患者检测出BRAF基因突变到底好不好?有哪些治疗进展或者是有希望的突破，肠癌患者能从哪些治疗中获益。

　　BRAF基因在所有肿瘤中的突变率在7%左右，但是不同癌症之间差别很大。黑色素瘤BRAF突变率接近50%，而结直肠癌为10-25%。

　　虽然结直肠癌中发生比例不及黑色素瘤，但是这类人群不经精准系统的治疗，预后极差，生存期不堪想象

　　基因突变

　　BRAF基因突变的前世今生

　　2002年，《Nature》杂志首次阐述了癌基因BRAF突变，研究者发现66%的黑色素瘤细胞系内存在BRAF激酶结构域异常。截至目前，已经发现了超过100种BRAF基因突变，最常见的是V600E突变：BRAF基因外显子15的第1799位核苷酸T突变为A，导致其编码的缬氨酸被谷氨酸取代。

　　BRAF是RAF三个亚型之一，是促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路的组分之一，MAPK/ERK途径主要由RAS→RAF→MEK→ERK等蛋白激酶组成，通过依次催化下级蛋白激酶发生磷酸化而激活整个信号通路，活化的ERK可以通过影响细胞周期MITF等因子促使细胞生长过度，导致正常细胞向肿瘤细胞转化。　　

　　BRAF突变患者，预后如何

　　BRAF突变种类众多，但临床上针对结直肠癌的主要检测目标还是V600E突变。因为V600E突变是BRAF最常见的突变，是预后不良的关键因素。

　　在预后方面，无论是早期还是晚期转移结直肠癌，BRAF突变状态都是较强的生存预测因素。

　　术后辅助治疗后，BRAF突变型结直肠癌的无病生存期更短，复发后的总生存期更差。

　　BRAF突变型患者的总生存劣于野生型患者。当根据微卫星不稳定分层后，这种差异更加明显。

　　对于肝脏寡转移，在转移灶根治性切除后，与野生型患者相比，BRAF突变型的无复发生存时间<6个月，且总生存较差。若肝转移无法切除则预后更差。从整体来看，标准细胞毒化疗后，BRAF突变CRC患者的中位生存期只有野生型患者的1/2-1/3。

　　BRAF突变状态也可作为EGFR抑制剂治疗的预测指标，突变型患者治疗反应较差。　　

　　哪些患者更易发生BRAF基因突变

　　与无突变的结直肠癌相比，BRAF突变型结直肠癌患者有如下特点：

　　年龄偏大

　　女性居多

　　微卫星不稳定可能性大

　　组织级别高

　　淋巴结转移率和局部晚期发生率高

　　原发灶多位于近端结肠(右半)，容易较早出现腹膜和远处淋巴结转移

　　对于有以上特征的结直肠癌患者，在药物治疗前，一定要进行BRAF基因检测，获得精准的治疗药物才能更好地改善预后，获得长期生存的机会。　　

　　BRAF突变肠癌患者，如何治疗

　　BRAF突变是晚期肠癌EGFR单抗的疗效预测指标!

　　2019NCCN指南第一次将BRAF状态作为EGFR单抗的一个疗效预测指标来使用，目前，BRAF突变是一个已达成共识的预后预测指标。之前，NCCN都认为BRAF突变是一个预后因素，而不能根据BRAF突变来判断是否使用EGFR单抗。因为在BRAF突变的患者中使用EGFR单抗还是能够带来一些获益的，只是以往的研究认为获益比较小。

　　2019年V1版NCCN指南更新，一线EGFR单抗的使用条件限制就从以前的“左半RAS野生型”更新为“左半RAS/BRAF双野生型”。究其原因，主要是越来越多的数据表明BRAF突变的患者单独使用EGFR单抗，获益甚微。因此，对于BRAF基因突变的患者，不建议单独使用抗EGFR治疗，比如西妥昔单抗和帕尼单抗。

　　对于BRAF突变型晚期肠癌后线治疗全面精准化，研究发现BRAF抑制剂联合EGFR单抗是核心手段，如BRAF抑制剂+EGFR单抗或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗的治疗。

　　BRAF突变肠癌一线治疗

　　首先，由于BRAF突变的患者预后非常差，一线治疗目前最标准的经典治疗还是化疗联合贝伐单抗(FOLFOXIRI+BEV)，三药化疗再联合贝伐单抗的治疗获益更大;如果患者不能承受三药化疗，就用两药化疗联合贝伐单抗(FOLFORI/FOLFOX/CAPOX+BEV)。所以，BRAF突变晚期肠癌一线治疗还是标准化疗联合贝伐单抗，这样能够让患者生存获益最大化。

　　化疗方案

　　FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)

　　FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康)

　　CapeOx(卡培他滨、奥沙利铂)

　　FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂)

　　BRAF突变肠癌二、三线治疗

　　NCCN指南推荐使用以BRAF抑制剂联合EGFR单抗为核心的精准治疗模式，共分两类：BRAF抑制剂+EGFR单抗，或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗。

　　BRAF抑制剂有：达拉非尼、Encorafenib (康奈非尼)、威莫菲尼(Vemurafenib)

　　MEK抑制剂有：曲美替尼、binimetinib (贝美替尼)、考比替尼(Cobimetinib )

　　EGFR单抗有：帕尼单抗、西妥昔单抗

　　组合一

　　维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗

　　第一类精准治疗模式的代表就是VIC方案，即维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗，SWOG S1406这个研究证实BRAF突变型患者标准治疗失败后，在伊立替康+西妥昔单抗基础上联合BRAF抑制剂维罗非尼能够取得比较好的疗效。

　　分析其治疗原理，抗EGFR治疗应该仍是基础，联合BRAF抑制剂，BRAF靶点阻断后还要再回到源头，从上游源头上再来阻断EGFR通道，所以VIC方案才取得了成功。

　　组合二

　　康奈非尼+贝美替尼+西妥昔单抗

　　研究发现，如果伴有同时阻断更下游的MEK通路可能效果更好，这就是第二类精准治疗模式：BRAF抑制剂+Mek抑制剂+EGFR单抗，该类治疗模式是基于BEACON等研究取得的针对三靶点(EGFR/BRAF/MEK)联合用药的成功结果。在该研究中，三联疗法中生存期获益为9.0个月，而标准治疗组为5.4个月，降低死亡风险48%。

　　该三药联合已经被纳入NCCN指南，对BRAF V600E突变转移性结直肠癌一系列前线治疗失败之后，三联疗法已被列为2A类治疗推荐，且FDA曾授予该三联方案为治疗BRAF患者的突破性治疗方案。目前正在进行的II期ANCHOR-CRC研究(NCT03693170)正在研究三联疗法作为转移性BRAF V600E突变型肠癌患者一线治疗的效果。

　　组合三

　　达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗

　　然而，遗憾的是目前BRAF抑制剂达拉非尼和Encorafenib，以及MEK抑制剂曲美替尼和binimetinib均还没有在国内上市，而在美国FDA获批的适应症是BRAF突变型黑色素瘤。在不久的将来，这些药都会在结直肠癌获得批准，并且进入中国。

　　全球肿瘤医生网就曾接到过晚期结直肠癌患者的反馈，患者通过香港渠道自费购买达拉非尼和曲美替尼，然后再联合西妥昔单抗，治疗效果非常好，生活质量得到改善，大大延长生存期。

　　贴心提醒

　　癌症精准医学的发展已经改变的现在的结直肠癌患者的治疗理念及模式，未来会有更多的靶向治疗方案被开发出来，我们要相信基因检测在癌症精准治疗领域做出的贡献，找到突变的靶点，精准打靶，副作用效，获益大，生存期才能得以延长!

　　Vicki介绍的这些用药指导建议您记住了吗?不明白的可以留言，或者随时拨打全球肿瘤医生网用药方案评估及基因检测机构咨询电话：，最后给您推荐一些的基因检测机构，确保您的检测报告精准无误!

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　　全球肿瘤医生网癌症基因检测中心

　　为了帮助癌症患者接受的精准诊疗，全球肿瘤医生网国际癌症基因检测中心联合中美FDA批准的或获得双认证的基因检测机构，为国内患者提供更精准更全面的基因分析，帮助癌症患者在全球范围内寻找靶向药物和临床试验，并通过北肿专家的解读，提供用药方案。

　　中国基因检测公司

　　全球肿瘤医生网(NGS全基因检测：组织483基因+TMB+MSI+PD-L1、血液483基因+TMB+MSI;单癌种);