NTRK基因融合的TRK抑制剂拉罗替尼(Vitrakvi),拉罗替尼价格,拉罗替尼多少钱一盒

　　拉罗替尼基本信息

　　药物名称：Vitrakvi(Larotrectinib，拉罗替尼，又名LOXO-101)

　　美国上市时间：2018年11月26日

　　药物功效：有效对抗由单一罕见基因(NTRK)突变驱动的各种癌症

　　针对人群：患有实体肿瘤的成人和儿童患者

　　制造企业：Bayer(拜耳)和Loxo Oncology共同研发

　　使用剂量：

　　成年人：Larotrectinib对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性!;

　　儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。

　　不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。

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　　新生，一场灾难...

　　2014年8月，Ella和丈夫迎来了他们的第一个孩子，一个“健康”可爱的女孩儿，除了在右侧的颈部有一个大的血管肿块延伸到了面部，一切都是完美的，最初医生认为是先天性的血管瘤，这种血管瘤很常见，一般很快就会消退，不必太担心。

　　Ella一家安心的回家了，但是在6个月的时候，女孩脖子上的血管瘤开始迅速增长，Ella隐约感到事情没那么简单。

　　去医院检查后，医生建议马上手术。手术后，确诊了女孩得的是婴儿纤维肉瘤。

　　看医生的表情，Ella就知道自己的孩子即将面临一场灾难。医生说婴儿纤维肉瘤(IFS)是一种罕见的儿科癌症，也是最常见的一种软组织肉瘤，常规的治疗方式只有手术和化疗，预后极差，并且极易复发。但不管如何艰难，Ella和丈夫都决心无论付出多大代价，也一定要护这个孩子周全。

　　非常不幸的是，还没来得及化疗，在术后的7天内，女孩的肿瘤简直像病毒一样开始迅速进展，侵入口腔。

　　于是医生赶紧开始用长春新碱，放线菌素-D和环磷酰胺进行化疗，但对女孩无效，在第1周期期间又出现疾病进展。肿瘤堵住了她的口咽部，医生只能先给她做气管造口。

　　因为肿瘤长得太快，医生马上做了姑息性手术切除，但是中颅窝的颅底，正好位于内耳结构的前方和下方还有病灶，这些地方无法切除。手术切除后5周，脑和颈部的磁共振成像(MRI)显示肿瘤大小为20 mm×19 mm×18 mm。这时已经没有更好的化疗方案，并且，医生说，孩子的年龄和肿瘤的位置，如果放疗，将会产生毁灭性的后遗症。

　　Ella和丈夫听后痛不欲生，她从未想过，自己怀胎十月，满心欢喜的迎来这个小天使，本想许她一世幸福，结果却给她带来这么多痛苦，看着孩子小小的身体满是伤痕，Ella感到前所未有的绝望和无助。

　　重生，肿瘤减少90%

　　Ella做好了最坏的打算。

　　2015年12月，在孩子16个月大的时候，医生联系到她，说有一项新药的临床试验可以尝试，这是一种口服，选择性TRK抑制剂LOXO-101的1期儿科研究，使用这个药的硬性条件就是一定要有NTRK这种基因的融合，这是一种非常非常罕见的突变，我们会在下文详细介绍。

　　Ella决定放手一搏，赶紧给孩子做了检测，显示存在ETV6-NTRK3融合，这简直就像是中了福彩双色球一般。

　　而让Ella和所有人都没有想到的是，在第1周期(第28天)结束时，Ella永远不会忘记这个日子，女孩大脑和颈部的MRI显示肿瘤已经减少90%以上(图C,D)!第二周期重复扫描确认了尺寸继续减小持续下降，证实部分响应(图E和F)。

　　截止这个案例被刊登时，女孩仍在接受治疗，值得一提的是，拉罗替尼非常安全，女孩没有出现没有与LOXO-101相关的不良事件。我们真诚的祝福这个女孩能被“无进展生存”，得到重生。

　　故事还没有结束，期待女孩在现代医学的治疗下能创造奇迹，谱写她未完待续的幸福人生。

　　肿瘤减少90%

　　(A)颈部和(B)口腔治疗前(MRI)红色箭头为肿瘤。

　　治疗的第一个月后，(C)颈部和(D)口腔的肿瘤块减少> 90%。

　　在治疗第二个月后，(E)颈部和(F)口腔的MRI证实肿瘤继续减小。

　　儿童杀手--纤维肉瘤

　　纤维肉瘤通常是先天性或出现在出生后的头两年。早期发现及时手术切除通常可以无进展生存的，并且这种肿瘤对于化疗也是敏感的。然而，一旦复发，治疗手段就非常有限了。尽管近两年，靶向及免疫治疗在各类肿瘤中的进展和新上市的药物点燃了很多患者的希望，然而对于儿童肿瘤药物的研发和进展却非常有限。

　　“无进展生存系”抗癌药--拉罗替尼

　　相信纤维肉瘤患儿的父母们除了祝福女孩，更想知道的是女孩接受的这款药物到底是何方神圣，自己的孩子是不是也能接受这款药物治疗，出现奇迹。

　　Larotrectinib是Loxo Oncology公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。

　　其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。它的数据首次公布时就震惊了肿瘤界，客观缓解率75%，完全缓解率22%，这个惊艳的结果让人深深的记住了它的大名LOXO-101以及它的特异性靶点NTRK.

　　2018年底，这款“无进展生存系”抗癌神药拉罗替尼在万众期待下震撼上市(就是大名鼎鼎的LOXO-101,这是上市前的代号)，部分儿童肿瘤患者也迎来了春天，因为这款针对17种实体瘤有效的药物专门在儿童肿瘤种种做了临床试验，进一步被证实该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答!

　　因此，Larotrectinib在美国获批被认为是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

　　“无进展生存”靶点!90%以上的纤维肉瘤患者存在NTRK融合

　　这个药物无疑给儿童肿瘤患者，尤其是婴儿纤维肉瘤带来了“无进展生存”的希望，为什么这么说呢?

　　首先，经过临床证实，这款药物对NTRK阳性的儿童肿瘤患者无进展生存率高达93%;

　　其次，NTRK融合频率非常低，比如说在常见的肺癌中，只有0.2-3.3%，即使效果好也不是谁都能用的，然而，这种罕见的突变却在91%~100%的婴儿纤维肉瘤中存在，这意味着，几乎所有婴儿纤维肉瘤都存在这个突变，一旦检测结果为阳性，使用拉罗替尼治疗，就有希望达到很好的治疗效果!

　　所以，所有纤维肉瘤患儿的父母注意，确诊后一定要做基因检测，明确是否存在NTRK基因融合，同时也要提醒大家，融合的检测难度很高，基因检测时，千万不要图便宜找小公司检测，一定要找个靠谱的大公司使用组织样本分析，万一有这个突变孩子就有被”无进展生存“的希望!

　　NTRK融合在各类癌症中的突发频率　　

80%到100%	5%到20%	1%到5%	<1%
乳腺类似物分泌癌(MASC):高达100%	Spitzoid肿瘤:16%	Pilocytic星形细胞癌:3.1%	脑低级别胶质癌:0.4%
分泌性乳腺癌:92%	小儿高级别胶质瘤:10%	肺癌:0.2%-3.3%	头颈部鳞状细胞癌:0.5%
婴儿纤维肉瘤:90%-100%	甲状腺癌:2.4%-12%	胶质母细胞瘤:1.2%	皮肤黑色素瘤:0.3%-0.5%
先天性中胚层肾瘤(细胞亚型):83%-92%		消化系统肿瘤:0.7%-3.6%	肉瘤:1%

　　关于NTRK基因

　　NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。

　　 NTRK基因家族

　　上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。

　　 NTRK基因融合

　　NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子(NGF结合)

　　NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合

　　NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3(NT-3)结合

　　3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。

　　目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合。

　　关于这个靶点的治疗，近两年也是肿瘤领域的研发热点，除了拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，还有即将上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。

　　拉罗替尼价格

　　虽然Larotrectinib对于特定患者的效果惊人，但是目前仅在美国上市，并且口服胶囊形式的Larotrectinib采购价格为每月32,800美元(30天100mg)，每年393600美元(约270多万人民币)，此价格对于患者来说，堪称天价。某些儿童患者的口服液体制剂为每月1.1万美元，也是国内普通家庭无法承受的，很多病友迫切的希望国内能尽快开展这款新药的临床试验。

　　国内患者如何接受治疗

　　近日，我们在clinicaltrails的官网上看到，目前国内分别开展了“无进展生存系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验已进入最后的筹备阶段，即将招募患者。

　　本研究是验证Larotretinib在儿童肿瘤患者中的安全性。该肿瘤必须存在特定(NTRK)基因改变。研究药物限制肿瘤细胞中NTRK基因的活性而治疗肿瘤。研究的第一部分(I期)验证儿童受试者中，剂量的安全性，药物在体内的吸收和改变，对于肿瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是药物治疗的作用及其时长。这项实验将在国内几家的肿瘤医院开展，想参加的家长可以联系全球肿瘤医生网医学部.

　　拉罗替尼临床试验招募信息

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验范围：国际多中心试验

　　主要终点指标：1期：受试者发生不良事件的例数;I期，不良事件持续的时间;II期由独立放射学审查委员会测定总缓解率

　　入组人数：国际多中心试验：总体159人中国5人　　

序号	机构名称	PI	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	广州
2	天津市肿瘤医院	赵强	天津
3	北京儿童医院	王焕民	北京

　　纤维肉瘤如何进行NTRK基因检测

　　看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的婴儿纤维肉瘤患者多了一份希望，但是前面我们也说了，想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么纤维肉瘤患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点：

　　一、TRK融合有哪些融合类型?各占比多少?

　　TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。

　　二、纤维肉瘤中常见的NTRK融合是哪个?

　　婴儿纤维肉瘤中常见的是 ETV6-NTRK3。

　　三、婴儿纤维肉瘤患者中NTRK融合人群有多少?

　　91%-100%的婴儿纤维肉瘤存在 NTRK 融合。

　　四、婴儿纤维肉瘤该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢?

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。

　　基于肉瘤组织学的复杂性，其基因检测比其他癌症更具挑战性，并且，肉瘤中融合突变的频率更高，而检测融合的方法是进行下一代测序(NGS)，最好采用基于混合捕获的方法平台。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。

　　针对这些难点，foundation medicine专门开发了用于检测肉瘤的

　　FoundationOne Heme，包括但不限于：白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生性肿瘤，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，尤文肉瘤和平滑肌肉瘤等。

　　FoundationOne Heme经过验证，可检测400多种癌症相关基因中的四大类基因组改变。除了DNA测序，FoundationOne Heme还使用超过250个基因的RNA测序来捕获广泛的基因融合，血液系统恶性肿瘤和肉瘤的常见驱动因素。