在美国，67岁的Pamela Smith在发现自己的黑色素瘤扩散后不久，于2014年1月参加了Checkmate 067临床试验。
Pamela说："当时无法动手术，所以这次试验是我唯一的选择。我每两周接受一次治疗，持续了大约四个月，结果我得了严重的腹泻，不得不停止治疗。令人惊讶的是，第一次扫描和此后的每次扫描都表明，在相对较短的时间内，治疗成功了。我的肿瘤缩小到不到原来的一半大小，而且五年来没有变化。从那以后，我再也没有接受过任何治疗，这种感觉棒极了，我敢肯定，我的癌症被无进展生存了。我很幸运，我还能活着，与我的八个孙子在一起"
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一次临床试验机会，却意外地无进展生存了癌症！双药免疫疗法潜力无限
让Pamela Smith病情得以控制，且有可能无进展生存癌症的药物是两种免疫治疗药物，医学名词叫做免疫检查点抑制剂，分别是PD-1纳武单抗（nivolumab）和CTLA-4伊匹单抗（ipilimumab）。今天，我们就聊聊这种最有可能带来癌症无进展生存的免疫药物到底是何方神圣！
不同于传统的化疗药、靶向药，免疫检查点抑制剂的出现，给肿瘤无进展生存的希望带来了可能。目前，免疫检查点抑制剂主要分为三类，分别是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。但是，研究最多，也是药物种类最多的还是PD-1抑制剂，小编将目前国内外已经上市的免疫检查点抑制剂整理出来，供您参考！
PD-1抑制剂
PD-1是近年来发现的一种负性共刺激分子，全称是程序性死亡受体-1，主要在T细胞表面表达。PD-L1是PD-1的配体，表达于正常细胞或者癌细胞表面，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。
目前，全球问世的PD-1共有6种，其中有5种被批准进入中国市场，分别是百时美施贵宝的欧狄沃（非小细胞肺癌）、默沙东的可瑞达（黑色素瘤、非小细胞肺癌一线）、君实生物的拓益（黑色素瘤）、信达生物的达伯舒（复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤三线）以及恒瑞医药的艾立妥（复发/难治性霍奇金淋巴瘤三线），具体信息见下表。
PD-L1抑制剂
PD-1可表达在T细胞表面，而PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。
PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可阻断PD-L1和PD-1结合，解除免疫限制功能的T细胞可以对肿瘤细胞识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。
CTLA-4抑制剂
CTLA4或CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞，可以抑制免疫细胞杀伤肿瘤。
目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗，是一种重组人类单克隆抗体，它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。
免疫治疗药物抗癌机制
解除刹车，诱导免疫细胞冲锋陷阵！
疗效持久
不同于靶向药迅速起效，免疫治疗起效较慢，而一旦起效，持续时间比较长。免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂治疗为20%-30%左右，这些起效的患者疗效会非常持久，甚至5-10年都不复发，不进展，达到长期生存的目的。
罹患晚期黑色素瘤的美国前总统卡特就是用手术、放疗和抗癌新药PD-1抑制剂派姆单抗联合的方案战胜了癌症。这位91岁高龄癌症患者，在短短4个月内就取得显著疗效的成功案例，的确令人惊奇。2016年3月6日，卡特愉快地宣布停止派姆单抗治疗。
免疫治疗主要原因是免疫药物是通过激活免疫系统，而非直接杀死癌细胞。PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。
但是，免疫治疗可能会出现“假性进展”和“超进展”的情况（文末有解释），要尤其注意，一定要找经验丰富的肿瘤医生来获得治疗建议，选择继续治疗或者停药换药。
广谱抗癌
最为常见也是最的两种PD-1抑制剂分别是纳武单抗和派姆单抗，我们在前面的列表中已经看到，他们获批的适应症有十多种，几乎涵盖了所有常见的实体瘤。
因为免疫治疗不同与靶向药，免疫治疗（包括PD1抑制剂和抗PD-L1抑制剂）是一种调动机体免疫细胞活性的治疗方法，让失活的T细胞再次活跃起来，间接消灭肿瘤细胞。任何部位的癌症都需要免疫系统的参与来清除癌细胞，所以这是一种广谱抗癌药。
副作用少
众所周知，化疗是很多癌症的标准治疗选择，然而又有很多癌症患者宁可癌症进展也不愿意进行化疗，就是因为化疗副作用严重，比如恶心、呕吐、掉头发、腹泻等，甚至会带来比癌症本身更大的痛苦。
而免疫治疗不同于化疗的作用机制，所以不会对正常细胞产生那么大的危害。总体来说，免疫治疗副作用远远小于化疗及靶向治疗，最常见的副作用是“流感样”症状，发热、乏力、头晕、浑身酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。
价格昂贵，是癌症免疫治疗的硬伤！
免疫治疗药物进入人体后，会使免疫细胞识别癌细胞的功能恢复，从而使免疫细胞大量杀死癌细胞，达到治疗的目的。由于比较复杂，需要很高的操作技术，并且需要多次长期的治疗。
目前，免疫疗法每个疗程治疗价格大概在3万元左右，不同的医院，不同的药物可能有所差别，大概都在3万块钱左右，有的药物是三周治疗一次，而有的是两周一次，每个月上万元的治疗价格，对于多数普通家庭来说，也是天价数字，即使“倾家荡产”可能也是治不起的。
好在，国内获批的5种免疫药物都有些赠药福利（获得更多赠药信息），但一年的治疗费用，最少也要十万元起步。因此，对于患者来说，这仍然是一笔沉重的经济负担。如果PD-1能够纳入国家医保目录的话，可以提高药物的可及性，将给癌症患者带来更大的治疗希望，希望这些有效的抗癌药能够早日纳入医保，挽救更多癌症患者的生命。
哪些患者适合免疫治疗？
对症说明书
对于PD-1抑制剂的使用范围，当然首要是要看说明书，免疫治疗药物属于广谱抗癌药，可以用于多种不同的癌症类型，但是到底什么时候该用，是大有讲究的。有的获批用于一线治疗（阿特朱单抗联合化疗用于小细胞肺癌），有的获批于二线治疗（纳武单抗用于铂类耐药小细胞肺癌），有的获批于靶向耐药的治疗（纳武单抗用于索拉非尼耐药的肝癌），所以，一定要结合自己的病情及治疗情况进行选择。
不符合说明书怎么办？
除了药品说明书书上指示的特定适应症外，如果是实体瘤患者，也可以通过基因检测来评估免疫治疗的获益与否。国外许多研究证明，有些生物标记物表达阳性的患者也是能从免疫治疗中获益的，主要分为以下几种情况，请仔细阅读哦！
（1）PD-L1表达
主要分为三个等级，分别是高表达（≥50%）、表达（≥1%）和不表达（＜1%）。一般来说，PD-L1高表达：对免疫药物治疗效果可能比较好；PD-L1低表达或不表达：对免疫药物治疗可能比较差。
PD-L1高表达的患者使用免疫治疗效果较好，单药就能获得较理想的治疗效果，副作用也最小；PD-L1表达≥1%也可用，但这种情况一般是联合化疗药使用。在NCCN指南中，纳武单抗，派姆单抗成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的选择，但目前对免疫单药一线治疗仍严格限制在PD-L1表达≥50%的患者。
除了肿瘤组织切片外，也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1的表达情况，抽取4ml外周血即可。可登录了解更多
（2）TMB检测
简单来说，就是检测肿瘤突变的个数或者说比例，如果检测结果≥20/Mb，就说明免疫治疗无进展生存率较高，目前研究TMB最多的药物是纳武单抗联合伊匹单抗的治疗。
通常使用二代测序方法基因检测TMB水平，检测结果分为三组：高TMB（≥20个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、低TMB（1-5个突变/Mb）。
肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，不同的基因检测公司也有不同的计算标准，为了获得更加精准的治疗指导，一定要选择，数据库庞大的基因检测公司进行TMB检测。
（3）MSI/dMMR
dMMR是指基因错配修复缺陷，表现为微卫星高度不稳定即MSI-H，消化道肿瘤中最为常见，也能发生在卵巢癌、乳腺癌等高发癌症中。
MSI对免疫治疗的指导性意义：（各家基因检测公司高低标准不同，请慎重选择企业资质高的机构，登录）
MSI—H：高，对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益；
MSI—L：低，对免疫疗法不敏感，不太可能获益；
MSS：稳定，对免疫疗法不敏感， 不太可能获益；
通过免疫组化检测，寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要有一个表达缺失，则为dMMR；也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗，通过高通量测序方法对5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）进行检测，如果有2个基因位点发生突变，则MSI-H，此类患者均可推荐免疫治疗。
应该检测哪个靶点？
PD-L1、MSI还是TMB？？？
以上最常用的3个生物标记物是独立的个体，互不影响。任一指标提示免疫治疗获益，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。
MSI、PD-L1检测的费用比较低，也很方便，MSI可以通过免疫组化测蛋白也可以基因检测突变位点而获得结果，PD-L1是通过免疫组合测蛋白，而TMB检测采用的是基因检测方法的办法，费用相对来说较高。
市面上的基因检测机构可以单独进行MSI与PD-L1检测，但是药获得TMB的检测结果，前提是要完成全基因检测，因为必须要满足一定数量的检测位点才能计算出TMB的结果。家庭经济条件允许的癌症患者，建议三个标记物均检测，因为独立的任何一个是阳性结果，都可以尝试免疫治疗。
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