肺癌靶向药物,肺癌靶向药有哪些,治疗肺癌的靶向药物有哪些,非小细胞肺癌靶向药,肺癌基因突变靶点

　　随着精准医学研究的不断深入，化疗已经不再是癌症治疗的首选方式，靶向药的地位越来越高。例如，发病率最高的肺癌和乳腺癌，在首诊首治时，多数医生都会建议进行一项基因检测，筛选是否有靶向药可用，评估免疫治疗是否能够获益。因为，靶向治疗与免疫治疗已经成为21世纪癌症治疗的新模式!

　　元旦刚过去，小编将要补送各位肺癌癌友们一份迟到的节日礼物!2020非小细胞肺癌治疗指南刚刚出炉，里面有很多的更新内容，对于肺癌癌友们非常有用!Vicki将指南里面关于肺癌靶向治疗的部分提取出来，详细为您列一份清单，让您清清楚楚地享受一份肺癌靶向药新年套餐!

　　 NCCN指南

　　2020年非小细胞肺癌NCCN指南

　　建议检测的传统靶点有：

　　EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1

　　建议检测的新兴靶点有：

　　MET、RET、HER2、TMB

　　EGFR基因突变及靶向药

　　EGFR(表皮生长因子受体)基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常见于上皮细胞表面，经常在多种人类恶性肿瘤中过表达。

　　临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药(见下表)治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Gefitinib(Iressa)	吉非替尼(易瑞沙,伊瑞可)	阿斯利康(外)	是,纳入医保
Icotinibi(Conmana)	埃克替尼(凯美纳)	贝达药业(国)	是,纳入医保
Erlotinib(Tarceva)	厄洛替尼(特罗凯)	OSI/Genentech(外)	是,纳入医保
Osimertinib(Tagfisso)	奥希替尼(泰瑞莎)	阿斯利康(外)	是,纳入医保
Dacomitinib(Vizimpro)	达克替尼	辉瑞(外)	否
Afatinib(Gilotrif)	阿法替尼(吉泰瑞)	勃林格殷格翰(外)	是,纳入医保
Necitumumab(Portrazza)	耐昔妥珠单抗	礼来(外)	否

　　还有许多较不常见的EGFR突变，如19外显子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I，也能从TKI抑制剂中获益，但是研究数据较少。

　　研究表明，大多数的EGFR 20外显子插入突变预示着临床上对TKI耐药。因此，此突变的患者不建议TKI靶向治疗。而一种罕见的EGFR 20外显子插入突变(p.A763_Y764insFQEA)对EGFR TKI治疗起效。因此，在选择靶向药治疗时，一定对EGFR突变的类型具体分类，必须认识到明确的序列改变。

　　众所周知，一代、二代TKI靶向药初始治疗后，易发生耐药，通常与发生p.T790M突变有关。所以，耐药后，一般建议再进行一项p.T790M突变的基因检测，如果为阳性，则可再选择三代TKI-奥西替尼治疗。

　　EGFR检测方法有：

　　NGS(二代测序)、Sanger测序、实时PCR

　　EGFR突变阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼、埃克替尼(国产药)。

　　后续治疗选择：奥西替尼。

　　ALK基因突变及靶向药

　　ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因重排：ALK是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ALK激酶域的信号失调和失当。

　　虽然有多种融合伴侣，而ALK最常见的融合伴侣是(棘皮类微管相关样蛋白4)，我们经常会在基因检测报告上看到：ALK-EML4这样的检测结果。

　　ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世(见下表)，国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。而有数据表明，阿来替尼的疗效优于克唑替尼，阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Crizotinib(Xalkori)	克唑替尼(赛可瑞)	辉瑞(外)	是,纳入医保
Alectinib(Alecensa)	阿来替尼(安圣莎)	罗氏(外)	是,未进医保
Ceritinib(Zykadia)	色瑞替尼(赞可达)	诺华(外)	是,未进医保
Brigatinib(Alunbrig)	布加替尼	武田(外)	否
Lorlatinib(Lorbrena)	劳拉替尼	辉瑞(外)	否

　　ALK检测方法有：

　　NGS、FISH(荧光原位杂交)、IHC(免疫组化)

　　ALK重排阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼。

　　后续治疗：阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。

　　ROS1基因突变及靶向药

　　ROS1(ROS原癌基因1)基因重排：ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ROS1激酶域的信号失调和失当。

　　ROS1有许多融合伴侣，常见的融合伴侣包括：CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。有多种TKI靶向药已经获批用于ROS1重排的患者治疗(见下表)。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Crizotinib(Xalkori)	克唑替尼(赛可瑞)	辉瑞(外)	是,纳入医保
Ceritinib(Zykadia)	色瑞替尼(赞可达)	诺华(外)	研究中(ROS1)
Brigatinib(Alunbrig)	布加替尼	武田(外)	研究中(ROS1)
Lortatinib(Lorbrena)	劳拉替尼	辉瑞(外)	研究中(ROS1)
Cabozantinib(Cabometyx)	卡博替尼	Exelixis(美)	研究中(ROS1)
Entrectinib(RXDX-101)	恩曲替尼	罗氏(外)	否,日本申请中(ROS1)

　　ROS1检测方法有：

　　FISH、IHC、NGS、实时PCR

　　ROS1重排阳性肺癌：

　　一线药物选择：色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。

　　BRAF基因突变及靶向药

　　BRAF(B-Raf原癌基因)点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　BRAF突变可见于非小细胞肺癌中，其中，BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效(常用药物见下表)。　　

药品名	中文名	靶点	生产商	适应症	中国上市
Dabrafenib(Tafinlar)	达拉非尼	BRAF	诺华(外)	黑色素瘤,非小细胞肺癌,甲状腺癌	否
Trametinib(Mekinist)	曲美替尼	MEK	诺华(外)	同上联用	否
Vemurafenib(Zelboraf)	维罗非尼(威罗非尼,左博伏)	BRAF	罗氏基因泰克(外)	黑色素瘤	否
Cobimetinib(Cotellic)	考比替尼	MEK	罗氏基因泰克(外)	同上联用	否
Encorafenib(Braftovi)	康奈非尼	BRAF	Array BioPharma	黑色素瘤	否
Binimetinib(Mektovi)	贝美替尼	MEK	Array BioPharma	同上联用	否

　　BRAF检测方法有：

　　实时PCR、Sanger测序、NGS

　　BRAF V600E突变阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：达拉非尼+曲美替尼

　　后续治疗：达拉非尼+曲美替尼

　　KRAS基因突变及靶向药

　　KRAS(KRAS原癌基因)点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见的是KRAS G12C突变，发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存期差。

　　KRAS检测方法有：

　　FISH、NGS、PCR

　　KRAS突变阳性肺癌研究进展：

　　2019年ASCO年会上，报道了一款针对KRAS G12C突变的新药AMG 510，无进展生存率50%，疾病控制率100%。

　　2019年ESMO年会上，K药派姆单抗也显示出应对非鳞NSCLC患者KRAS突变的抗肿瘤活性，单药派姆单抗将存在任何KRAS突变的患者死亡风险降低了58%，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72%。

　　NTRK基因突变及靶向药

　　NTRK(神经营养因子受体酪氨酸激酶)基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果无进展生存率非常高。

　　NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。

　　目前，已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批(见下表)，其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Larotrectinib(Vitrakvi)	拉罗替尼	拜耳(外)	NTRK融合实体瘤	否
Entrectinib(RXDX-101)	恩曲替尼	罗氏(外)	NTRK融合实体瘤	否,日本美国上市

　　NTRK检测方法有：

　　FISH、IHC、PCR和NGS

　　NTRK基因融合阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　后续治疗：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　PD-L1及免疫治疗药物

　　PD-L1(程序性死亡配体1)：PD-L1是一个可以表达于肿瘤细胞的共调节分子，抑制T细胞介导的细胞死亡。T细胞表达PD-1，一个负调控因子，与配体(包括PD-L1[CD274]或PD-L2[CD273])结合。存在PD-L1时，T细胞活性被抑制。

　　检查点抑制剂抗体阻断PD-1和PD-L1的相互作用，从而提高内源性T细胞的抗肿瘤作用。多种PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂获批于肺癌的免疫治疗(见下表)。

　　PD-1抑制剂

药品名	中文名	生产商	适应症	中国获批
Nivolumab(Opdivo)	纳武单抗(欧狄沃,奥德武,O药)	百时美施贵宝(外)	肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤	2018年6月15日,二线飞侠哦啊细胞肺癌
Pembrolizumab(Keytruda)	派姆单抗(可瑞达,K药)	默沙东(外)	肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤	2018年7月26日,黑色素瘤、肺癌
Cemiplimab(Libtayo)	L药	再生元/赛诺菲(外)	皮肤鳞状细胞癌	否
特瑞普利单抗	拓益(代号:JS001)	君实生物(国)	黑色素瘤	2018年3月9日
信迪力利单抗	达伯舒(代号:IBI308)	信达生物(国)	霍奇金淋巴瘤三线治疗	2018年12月27日
卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)	艾立妥(代号:SHR-1210)	恒瑞医药(国)	霍奇金淋巴瘤三线治疗,肝癌(在审中)	2019年5月31日

　　PD-L1抑制剂

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Atezolizumab(Tecentriq)	阿特珠单抗(T药)	罗氏(外)	肺癌、膀胱癌、乳腺癌	否
Durvalumab(Imfinzi)	德瓦鲁单抗(I药)	阿斯利康(外)	肺癌、膀胱癌	否
Avelumab(Bavencio)	阿维鲁单抗(B药)	默克/辉瑞(外)	转移性默克尔细胞癌	否

　　CTLA-4抑制剂

　　(通常与纳武单抗连用)　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Ipilimumab(Yervoy)	伊匹单抗(Y药)	百时美施贵宝	黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌	否

　　PD-L1检测方法：

　　仅IHC检测

　　FDA批准的PD-L1伴随诊断方法可指导派姆单抗用于治疗NSCLC患者，是基于肿瘤比例评分(TPS)。TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比。

　　PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌

　　一线治疗用药选择：

　　派姆单抗单药

　　非鳞癌：(卡铂/顺铂)+培美曲塞+派姆单抗

　　非鳞癌：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

　　鳞癌:(卡铂/顺铂)+(紫杉醇/白蛋白紫杉醇)+派姆单抗

　　如果既检测出有基因突变，又PD-L1表达升高，那么首选靶向药治疗。

　　新兴肺癌突变靶点

　　肺癌能够检测出突变的靶点就这么多了吗?当然不是。此外，还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等，TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物，如果检测出以上新兴靶点突变，可以选择相应的靶向药治疗(见下表)。

　　非小细胞肺癌新兴基因靶点及靶向药

基因突变靶点	可用的靶向药
MET扩增或者14外显子突变	克唑替尼(NCCN);Capmatinib、Tepotinib(ASCO)
RET重排	卡博替尼、凡德他尼(NCCN)、LOXO-292、BLU667(asco)
HER2(ERBB2)突变	曲妥珠单抗-美坦新偶联物(NCCN)
TMB(肿瘤突变负荷)	纳武单抗+伊匹单抗、纳武单抗(NCCN)