Nature重磅,免疫治疗新疗法-先天淋巴细胞疗法治疗

　　近年来，免疫疗法显示出治疗癌症的巨大潜力和希望。但是到目前为止，这种方法仅对所有癌症中约20%的患者有效，而对于致死率非常高的胰腺癌几乎也是无效的。研究人员一直在努力探索探索让免疫治疗适用于更多患者的方式。

　　Nature重磅!免疫大军的新战将-先天淋巴细胞

　　免疫检查点抑制剂的作用机制是作用于T细胞表面的PD-1，“释放了这些细胞的刹车”，促使它们重新试别肿瘤，对肿瘤发动攻击。经过大量的研究，研究人员发现，检查点抑制剂对那些肿瘤微环境中存在T细胞的患者中效果最好，这样，免疫检查点抑制剂才能到达肿瘤，释放T细胞的杀伤功能，发挥更大的功效。

　　先天淋巴细胞

　　目前的免疫检查点抑制剂通过使免疫T细胞(橙色)破坏癌细胞(黄色)而获得成功。研究人员发现，用药物靶向不同的免疫细胞可以动员T细胞更有效地对抗肿瘤。图片来源：纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心

　　而这其中最大的问题是大多数肿瘤中没有足够的T细胞。这也是免疫检查点虽然取得了备受瞩目的突破，适用于多种实体瘤，却不能对大部分肿瘤患者起效的原因之一。

　　近日，美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员发表在国际期刊《Nature》的一项新研究有望突破这一长久以来的瓶颈。

　　 Nature

　　研究人员发现，在不同的组织中存在一种称为先天淋巴样细胞(ILC，也称为固有免疫细胞)的免疫细胞，在正常的静止状态下似乎只有轻微的抗肿瘤作用，但是用药物激活ILC，就可以动员T细胞缩小胰腺癌肿瘤。研究人员认为这标志着新的免疫疗法即将出现。

　　先天淋巴细胞是如何发挥抗癌功效的

　　先天淋巴样细胞是人体先天免疫系统的一部分，但是发现的比较晚，刚在10年前被发现，因此它们一直没有成为免疫疗法研究的重点。

　　发表在Nature的文献报道，与正常器官相比，胰腺肿瘤细胞中竟然存在大量亚型为ILC2(固有淋巴细胞Ⅱ型)的免疫细胞，并且胰腺癌患者的寿命和肿瘤中存在ILC2的多少成正相关，这表明ILC2可能具有抗癌功能。研究人员在小鼠中进行测试发现，去除了ILC2会导致小鼠胰腺肿瘤生长更快。

　　而如何激活体内ILC2的抗癌功效是研究人员亟待解决的问题。

　　终于，研究人员发现在ILC2表面存在着一种受体，相当于是让他们启动与否的开关，而用一种称为白介素33(IL-33)的蛋白质就可以激活ILC2s，使它们和T细胞同时扩增，使肿瘤缩小。研究同时发现IL-33不会使没有ILC2的小鼠体内的肿瘤缩小，这证明ILC2是介导这种作用的关键细胞。

　　那么如何让ILC2发挥更大的抗肿瘤作用呢

　　研究人员进一步发现，当被IL-33激活时，ILC2在其表面表达一种重要的关卡蛋白，称为PD-1。这表明用IL-33治疗小鼠可能会使胰腺肿瘤重新对PD-1检查点抑制剂敏感。

　　果然，当研究人员将IL-33加上PD-1抑制剂同时给予小鼠时，肿瘤大大缩小。通过添加IL-33激活ILC2似乎是PD-1检查点抑制剂有效抵抗小鼠胰腺肿瘤的关键。

　　因此，研究人员正在加紧开发一种可以激活人类ILC2的药物，与目前最具治疗前景的免疫疗法一起使用。这可能是一种敏化通常对PD-1 检查点抑制剂无反应的癌症的方法。

　　我们期待研究人员能尽快进行更深入的研究，真正的让免疫疗法成为各类癌症的“终结者”。

　　如何让免疫治疗更有效?全世界研发进展一览

　　实际上越来越多的新药物用于激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤，这已经成为癌症治疗的焦点。例如，不同形式的免疫疗法 - 检查点阻滞剂，癌症疫苗和CAR T细胞 - 已经在停止或缩小某些晚期癌症患者方面取得了前所未有的成功，并延长了癌症患者(如黑素瘤)的生命。

　　然而，我们的免疫系统是如此复杂神秘，目前的免疫疗法只是冰山一角，只能帮助少数患有特定癌症类型的患者，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应。因此，全球研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。

　　Rossy查了一些文献，列出了一些国际上关于如何让免疫治疗起效的研究分享给大家，希望增加大家战胜癌症的信心。

　　01、让PD-1更有效的新方法，树突细胞成为助力

　　麻省总医院(MGH)研究人员领导的研究小组发现，要想使PD-1治疗成功，需要CD8 + T细胞(已被认为是主要治疗靶点)和树突状细胞(T细胞反应的关键激活剂)之间的相互作用。这项研究将在Immunity杂志上发表。

　　 Immunity杂志

　　有效的抗PD-1反应需要产生IL-12(白细胞介素-12)的树突细胞

　　抗PD-1通过CD8 + T细胞产生的IFN-γ(干扰素-γ)可以间接激活IL-12

　　最近的研究发现与PD-1抗体结合的T细胞必须收到树突状细胞指令才发挥抗肿瘤作用。研究者还发现增强PD-1抗体抗肿瘤效果的联合治疗方法，且这种联合治疗能使小鼠保持对肿瘤的免疫记忆，防止肿瘤复发。(Immunity. 2018 Dec 18;49: 1148-1161.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.09.024)

　　02、免疫治疗要看“温度”，“冷”肿瘤和“热”肿瘤之殇

　　近年的研究已经正式，除了病理学和基因类型的不同，肿瘤还有“冷”“热”之分。热肿瘤就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等，冷肿瘤就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。

　　Dana-Farber总裁兼首席执行官Laurie H. Glimcher博士说迄今为止只有八种癌症是'热'的。“即使在这些患者中，也只有少数患者能从中获益。”通常认为炎性的癌症包括膀胱癌，头颈部肿瘤，肾癌，肝癌，黑色素瘤和非小细胞肺癌，以及称为高度微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征各种类型的肿瘤是“热”肿瘤。

　　而免疫治疗通常对“热”肿瘤更有效。因此，找到让“冷”肿瘤变“热”的方法也可以让免疫治疗起效。

　　1.病毒联合PD-1，62%的患者肿瘤缩小，完全缓解率为33%!

　　在一项小型临床试验中，将一种感染癌细胞的人类疱疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的肿瘤中。随后，患者接受了检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)。病毒和检查点阻断剂的组合使62%的患者肿瘤缩小，完全缓解率为33%; 这些比率高于单独使用病毒治疗或检查点抑制剂治疗。并且没有意外的副作用。

　　而根据研究人员的调查，起效的原因是病毒感染重新编程了最初患者冷肿瘤的微环境。病毒攻击使肿瘤发炎，吸引免疫抗原呈递细胞，并募集两种可杀死肿瘤的T细胞。这项战略是否可以在更大范围内发挥作用?目前，正在第3阶段临床试验中进行测试。同时，研究人员也试图通过给予抗血管生成药物如阿瓦斯汀(Avastin)使肿瘤变热，这也有助于将免疫细胞带入肿瘤微环境。

　　2.放疗联合免疫疗法

　　一些放疗专家的研究表明放射治疗可以加强检查点抑制剂产生的免疫反应。“在某些情况下，放射疗法可以激活免疫系统。

　　一项在美国进行的临床试验，正将放射疗法与检查点抑制剂durvalumab和tremelimumab结合用于肺癌和结直肠癌患者，来观察是否会有更好的治疗效果。

　　3.新型癌症疫苗联合PD-1，强烈的抗肿瘤反应使大部分受试者肿瘤消失!

　　针对患者特异性肿瘤新抗原的个性化癌症治疗疫苗表明，它可以在手术后复发风险高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗肿瘤应答。

　　Dather-Farber名为NeoVax癌症疫苗的相关研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott医学博士领导，在2017年报告了六名接受疫苗的患者。使用来自患者黑素瘤肿瘤的新抗原肽产生疫苗。当注射入患者体内时，疫苗刺激免疫T细胞(辅助细胞和杀伤性T细胞)的应答，其识别肿瘤细胞上的新抗原。6名患者中有4名在25个月的中位时间内没有癌症复发。两名患者复发，但随后用检查点抑制剂派姆单抗治疗，其肿瘤完全消失。研究人员表示，这些结果支持对肿瘤进行双重打击的想法：使用疫苗加速免疫反应，与检查点阻滞剂联合解除刹车。

　　 NeoVax疫苗