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三阴乳腺癌抗体偶联药物,Sacituzumab Govitecan(IMMU-132),Ladiratuzumab Vedotin,DS-8201,U3-1402

来源:全球肿瘤医生网2020-03-12 15:17

  三阴乳腺癌抗体偶联药物,Sacituzumab Govitecan(IMMU-132),Ladiratuzumab Vedotin,DS-8201,U3-1402

  三阴性乳腺癌(TNBC)是每个女性的噩梦,一方面,它激素受体或HER2都是阴性,因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效,一般只能靠化疗药物,效果不理想。另一方面,它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种,发展迅速,容易转移和复发。因此预后极差。近年来,分子靶向和免疫治疗在很多癌症中都大放异彩,而对于三阴乳腺癌的进展和突破却很少,这是因为每个TNBC肿瘤具有不同的基因组成,找到可以指导治疗的特异性靶标是一项艰巨的任务。

  迈阿密乳腺癌会议

  2020年3月,在第37届年度 迈阿密乳腺癌会议® 上,汇集了世界一流的肿瘤研究小组,外科,内科放疗科以及遗传学家,病理学家和支持护理专家们共同探讨改善三阴乳腺癌患者预后的方法。多学科专家小组公布了针对这一致命癌症的新型疗法。

  新型抗体-偶联药物为三阴性乳腺癌患者打开长生存大门

  目前,已有多种新的抗体-偶联药物(ADCs)被证实用于已经过多种治疗的转移性乳腺癌患者时仍能获得很高的缓解率。正在研发的这些抗体中,大部分以三阴性乳腺癌(TNBC)的细胞表面标志物TROP-2、LIV1、HER2和HER3作为靶点。

  01、疾病控制率45%!Sacituzumab Govitecan成为三线主力

  sacituzumab govitecan(IMMU-132),一种新型抗体 - 药物偶联物,由SN-38(伊立替康的活性代谢产物)与靶向滋养层抗原-2(Trop-2)的人源化单克隆抗体偶联组成。Trop-2在许多上皮癌中过度表达,并且与侵袭性肿瘤生长和低存活率相关。[它]在超过95%的三阴性乳腺癌中过度表达,因此它是一种在三阴乳腺癌中普遍表达的抗原,sacituzumab govitecan能够将更高剂量的化疗药物输送到癌细胞,同时帮助保护正常细胞。

  2016年2月,FDA授予了IMMU-132突破性药物地位,因为它挑战了史上最难治的肿瘤之一—三阴乳腺癌,而且是多线治疗失败的患者,一半以上的患者接受过5种药物的治疗,临床控制率还达到惊人的70%。

  在本次大会上,IMMU132更新了针对三阴乳腺癌的临床数据:作为三线治疗方案,IMMU132的有效率高达33.3%,疾病控制率高达45%,74%的患者至少出现过一次肿瘤缩小!

  临床设计:

  108位三阴乳腺癌患者,59%的患者至少用过4种药物治疗之后失败。

  结果显示:IMMU132的有效率高达33.3%,疾病控制率高达45%,而且74%的患者至少在一次CT检测中发现了靶病灶缩小;一旦有效,IMMU132的疗效持续时间7.6个月;所有患者的无进展生存期5.5个月,中位生存期高达12.7个月。

  Sacituzumab Govitecan效果

  这张图从治疗开始到疾病进展的客观反应,截至数据发表时,有6名患者持续缓解。垂直虚线表示在6个月和12个月时的反应,这对于转移性三阴性乳腺癌患者有意义重大额改善。

  108例转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期

  108例转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期

  不良反应:

  3级以上副作用主要包括中性粒细胞减少(39%),白细胞减少(16%),贫血(14%)和腹泻(13%)。

  基于这些研究结果,2019年12月,FDA接受了Sacituzumab govitecan的生物制剂许可证申请(BLA),同意将其用于转移性TNBC患者的治疗,且这些患者在接受本药物治疗前需要接受过至少2次转移性疾病的治疗。

  针对Sacituzumab govitecan的第三阶段的ASCENT试验(NCT 02574455)目前也正在进行中,计划与现阶段转移性TNBC患者的常规治疗疗效进行比较。该试验已经招募到了529例患者,预计将于2020年报告结果(NCT 02574455)。目前,若Sacituzumab govitecan的BLA成功获得批准,那么该药物很有可能加速上市,我们共同期待这款药物能够早日进入临床改善三阴性乳腺癌患者的预后。

  02、Ladiratuzumab Vedotin

  Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)是由一种抗LIV-1受体通过可由蛋白酶裂解的连接物连接到微管破坏剂组成的抗体偶联药物。

  一项将Ladiratuzumab vedotin与PD-1抑制剂Pembrolizumab(Keytruda)联合治疗局部晚期或转移性TNBC患者的Ib/II期研究结果显示,对于26名患者进行评估,联合治疗的ORR为54%(95%CI,33.4%-73.4%)。值得一提的是,根据研究人员报告,超过90%的患者肿瘤大小有一定程度的下降。

  目前Ladiratuzumab vedotin的联合用药效果仍然在Ⅰ/Ⅱ期研究中进行评估。这项研究计划纳入97例患者,预计完成日期为2020年5月(NCT 0310957)。我们期待它即将公布的新结果。

  03、[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan获批上市

  [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201),这是一类新型的抗体偶联药物。2019年12月,FDA已经批准该药物用于治疗接受过2种以上抗HER2药物治疗的成人HER2阳性转移性乳腺癌患者。

  此次获批是基于DESTINY-Breast01试验,针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后,客观缓解率(ORR)为60.9%,包括11例患者肿瘤完全消失,疾病控制率为97.3%,临床获益率为76.1%,中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月,中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期(OS),患者1年生存率估计为86%。

  DS-8201效果

  图为入组患者DoR和PFS的生存曲线情况

  其亮点在于这184例患者中有97例(52.7%)患者为激素受体阳性,接受之前治疗的中位线数为6,包括T-DM1(100%),曲妥珠单抗(100%)、帕妥珠单抗(65.8%)、其他HER2治疗(54.3%)。也就是说一半以上的患者接受过6种药物治疗,包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物,属于重度难治的乳腺癌患者。

  通俗点讲,HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后,再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率,可见其效果不容小觑。

  亚组分析显示了一致的缓解情况,之前接受帕妥珠单抗患者、激素受体阳性患者、阴性患者、接受T-DM1治疗后先接受的DS-8201的客观缓解率分别为64%、58%、66%和64%。我们也期待这款药物在三阴性乳腺癌患者的精彩数据。

  04、U3-1402

  HER3在乳腺癌中的过度表达与患者生存率降低有关,目前还没有获得批准的HER3靶向治疗方法,因此这是一个极受临床研究关注的靶点。针对此,一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT 02980341)正在研究使用ADC U3-1402治疗HER3过度表达的乳腺癌患者的安全性和有效性。

  研究共纳入42例患者,中位随访期10.5个月,客观缓解率(ORR)为42.9%。我们期待进一步临床数据。

  什么是抗体偶联药物

  介绍到这里,很多并有可能还不知道什么是抗体偶联药物,在这里给大家科普下,抗体偶联药物(Antibody–drug conjugates (ADCs))可以定义为药物前体,抗体能够识别表达肿瘤抗原的靶点,并通过连接子与细胞毒素的“弹头”偶联形成针对肿瘤细胞的靶向递送系统,通俗的说,就是一支箭后面带了两个重磅炸弹,箭头瞄准靶标,炸弹炸毁靶标。在理想状态下,该药物前体在系统给药时不具有毒性,而当ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合、整个ADC药物被肿瘤细胞内吞后,小分子细胞毒素组分将以高效活性形式被足量释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。

  抗体偶联药物结构模式

  图1. 抗体偶联药物结构模式

  那么其实可想而知,一个理想的ADC药物需要四个部分的完美结合:

  ·抗体(靶点)的选择:针对肿瘤特异(相关)性抗原,较高的表达水平,良好的内吞效率、良好的抗原亲和力、无免疫原性、药物可及性;·连接臂的选择:血液循环中保持稳定,在细胞内快速解体,高效释放毒物;·连接方式:定点偶联,产生均一的抗体偶联物;·毒素分子:一般要求毒素毒性足够强,达到单使用使IC50<1nmol;足够的水溶性及血清中的稳定性;毒物的作用靶点位于细胞内。

  三阴性乳腺癌患者长生存大门已打开

  当前研究发现这些抗体药物结合物的有效率为30%到40%,能否将其提高到50%、60%、70%、80%,并进一步改善转移性乳腺癌患者的预后,是全球科学家正在研发的重点,相信在不久的将来,新型抗体偶联药物在晚期三阴乳腺癌患者中应用价值将会更加清晰,或将重新定义并规划乳腺癌的治疗格局,为中国乳腺癌患者提供更多治疗选择。

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