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非小细胞肺癌新药,RET抑制剂,RET基因突变靶向药Retevmo(LOXO-292、Selpercatinib、塞尔帕替尼)解决两大治疗难题

来源:全球肿瘤医生网2020-09-08 15:29

  非小细胞肺癌新药,RET抑制剂,RET基因突变靶向药Retevmo(LOXO-292、Selpercatinib、塞尔帕替尼)解决两大治疗难题

  2020年5月8日,FDA加速批准Selpercatinib(LOXO-292,Retevmo)用于晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的患者。这距离Selpercatinib获FDA优先审批权仅仅三个多月。

  之所以能得到如此快速的审批,是因为Selpercatinib在RET融合非小细胞肺癌患者中表现出的优越效果,给困扰非小细胞肺癌患者治疗的两大难题(一是效果持久性,二是入脑活性)带来新的解决方案,在临床试验中可谓一战成名。

  1、Selpercatinib有效性和持久性再创新高

  《新英格兰医学杂志》发表了LIBRETTO-001 2/2期临床试验(NCT03157128)的结果,RET抑制剂selpercatinib(LOXO-292, Retevmo)对大多数的RET融合阳性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)患者功效持久且毒副作用小。

  试验结果显示,独立审查委员会(IRC)评估的RET融合阳性疾病患者的客观缓解率(ORR)为64%,其中2%完全缓解(CR),62%部分缓解(PR)。者此前至少曾接受过铂类化疗。

  29%的患者病情稳定,4%的患者病情进展,另外4%无法评估。此外,无论先前是否曾使用PD-1/PD-L1药物或多靶点激酶抑制剂治疗,均可从selpercatinib获益。

  Retevmo治疗数据

  独立审查委员会(IRC)评估的中位反应持续时间为17.5个月,据报道63%的反应持续于中位随访,最多12.1个月。大多数参与者(66%)在1年时无进展,中位无进展生存期(PFS)为16.5个月 。

  纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Alexander Drilon及其同事在论文中发表。“接受selpercatinib作为一线治疗的患者的随访时间比以前接受过至少铂类化学疗法的患者的随访时间短,但大多数患者在开始治疗后一年以上仍持续有反应。”

  2、克服脑转移,Selpercatinib表现优异

  脑转移是肺癌患者较容易发生的并发症,也是肺癌患者致死原因之一。在所有非小细胞肺癌患者中约1%-2%存在RET融合,并且脑转移风险较高。

  在1/2 LIBRETTO-001期临床试验中,研究人员评估RET抑制剂在RET突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌成年和青少年患者中的安全性和有效性。所有先前接受过铂类化学疗法治疗的患者均已进行了严格的预处理(PD-1/PD-L1或多靶点激酶抑制剂治疗),其中有36%的参与者在基线时发生脑转移。中位随访时间为14.8个月。

  数据显示,有70%的患者在试验期间出现了可观测的反应,中位反应时间为1.8个月。研究者评估的中位持续缓解时间为20.3个月,68%的患者在1年后无进展,这些患者的中位无进展生存期(PFS)为18.4个月。

  Retevmo治疗脑转移数据

  研究者评估,在基线时曾接受过铂类化疗的中枢神经系统(CNS)转移的38例患者中,根据RECIST v1.1标准和IRC,有11例存在可测量病灶。独立审查委员会报告的11位患者中有91%发生了客观的颅内反应,其中27%完全缓解(CR),64%部分缓解(PR),有1例病情稳定。研究人员还发现,CNS 缓解持续时间的中位数为10.1个月。

  以上研究证实,selpercatinib颅脑活性强,能很好的透过血脑屏障,控制脑转移病情。

  基于以上研究的惊艳数据,FDA加速批准Selpercatinib用于晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的患者。

  目前Selpercatinib在国内的临床试验已经开始招募患者,但是入组的首要条件是先进行基因检测,确认存在RET基因突变,想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部。

  Retevmo临床试验

  3、关于RET融合基因

  RET是一个原癌基因,位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员。当生长因子与RET的胞外区域结合后,就会触发一系列细胞内的链式化学反应,根据受体所接受的信号,引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。

  受体酪氨酸激酶RET是多种类型肿瘤的罕见驱动基因,包括60%的甲状腺髓样癌(MTC)、约10%的甲状腺乳头状癌,约1%-2%的非小细胞肺癌(NSCLC),约1%的食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和白血病患者。

  RET融合基因

  在Selpercatinib出现以前,对于RET融合突变并没有特异性靶向药可用,治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物,比如卡博替尼、凡德他尼,由于靶向性不高,通常会发生脱靶导致相关的严重毒性反应。

  另外,还有一款与Selpercatinib齐名的RET抑制剂BLU-667也已进入临床试验阶段,并开始招募患者。该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。

  Retevmo

  根据MD Anderson发布的新闻稿,BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变!

  前期研究显示,BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性,在具有RET融合和突变的患者中,客观缓解率(ORR)为45%;特别是非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌(MTC)患者的ORR分别为50%和40%。

  40例可评估患者中,1例完全缓解,17例部分缓解,20例病情稳定,肿瘤控制率高达90%。

  Retevmo治疗数据

  另外,在2019年美国肿瘤学会年会(ASCO)上公布的一项有关BLU-667的全球性Ⅰ期临床试验数据显示,在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中,客观缓解率(ORR)为58%,疾病控制率(DCR)为96%(46/48);在既往接受过铂类化疗的35名患者中,其ORR高达60%,DCR为100%。

  Retevmo治疗效果

  总体来说,BLU-667对RET融合患者治疗前景喜人,有非常大的潜力,获批指日可待。小编了解到目前该药临床试验仍在进行中,有相关适应症的患者可登录全球肿瘤医生网申请参与临床试验获取用药机会或进行资料评估。

  我们期待,随着药物研发水平的不断进步,更多的新药能获批上市,让更多罕见突变患者能有药可用,增加生存希望。

  参考资料

  1. https://www.onclive.com/view/selpercatinib-demonstrates-durable-efficacy-and-intracranial-activity-in-ret-nsclc

  2.https://mp.weixin.qq.com/s/60i_i_CESQRJlx2QtCo_zw


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