2021年国内外CAR-T细胞免疫疗法大事件回顾,更多的CAR-T临床试验招募正在进行中
CAR-T细胞免疫疗法
对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。而近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。
与以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是“延长患者的寿命”、“提高患者生活质量”，描述抗癌药物有效的指标是“1年生存率”、“5年存活率”等，并没有不切实际地提出把“治愈癌症”作为目标。
然而CAR-T当时是以治愈癌症为目标，最早接受CAR-T治疗的是30例白血病患者，他们并不是普通的白血病患者，而是尝试了多种治疗(化疗、靶向治疗等)后，其中甚至有15例进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存期不超过半年，按照中国的说法，死马当活马医。
结果就是这批吃螃蟹的人震惊了世界!27例患者的癌细胞在治疗后完全消失，20例患者在半年后复发，体内仍然没有发现癌细胞。最典型的当属Emily。
迄今为止，Emily已被成功治愈9年，她也成为这一史诗级疗法的代言人而载入史册。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
截图选自CCTV1《人口》节目
随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年!
这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。那么，今天无癌家园小编就盘点下2021年CAR-T疗法国内外大事件!
01、5年后60%患者仍处于缓解期,CAR-T疗法长期疗效格外惊艳
2021年2月19日，刊登在《新英格兰医学杂志》杂志上的长期研究结果显示，纳入的B细胞淋巴瘤患者中有60%的患者在接受CAR-T疗法Kymriah治疗5年后仍然处于缓解期!
这是宾夕法尼亚州医学研究所发起的一项非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者临床试验，该发现是迄今为止美国食品药品监督管理局批准的用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞疗法的最长随访数据。
在24名弥漫性大B细胞淋巴瘤(最常见的非霍奇金淋巴瘤)患者中，曾经接受过标准治疗，然后癌症复发后接受Kymriah治疗，其中46%的患者在5年后处于完全缓解，31%的患者在5岁内达到无进展生存。在14例复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者中，其中71%的患者在5年后处于完全缓解，43%的患者在5年内达到无进展生存。
与此同时，研究人员评估了CAR-T细胞在患者体内的持久性，研究发现在缓解期持续1年以上的患者中，5-%的患者在5年后体内检测不到表达靶向CD19的嵌合抗原受体的转基因。而在18名在接受CAR-T细胞疗法治疗1年内出现复发的患者中，只有1名患者的转基因检测不到。这一结果意味着CAR-T细胞的丢失可能不是导致疗法耐药性的常见原因。
该项研究的Elise A. Chong博士评价道，“我们发现大多数在接受CAR-T细胞治疗后缓解期持续超过一年的患者，在5年之后仍然处于缓解期。这非常令人兴奋，表现出这一疗法的持久性。
02、无进展生存5个月,生存达17个月!新型CAR-T疗法成效显著
2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。
此文也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据文章。在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。
03、总有效率达100%,新型CAR-T疗法抗淋巴瘤效果惊艳
1月27日，国际知名期刊《Science Translation Medicine》发表了上海交通大学生命科学技术学院长杨选明的最新研究成果。
在对难治复发转移性B淋巴瘤患者进行初步临床试验中，招募了5例患者，均完成了新型CAR-T细胞疗法(称为20BBZ-OX40 CAR-T)。
结果令人惊艳!5例患者中2例完全缓解，3例部分缓解，总有效率为100%。
而且此款新型CAR-T细胞在患者体内有非常强的扩增能力，在1例患者中，其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%。同时CAR-T具有良好的安全性!
新型CAR-T在患者2体内的扩增(上) 和抗肿瘤能力(下)
04、获批!第四款CAR-T产品针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者
2021年2月5日，美国FDA批准了lisocabtagene maraleucel用于经≥2线全身治疗的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者。
这是一种靶向CD19 CAR-T细胞免疫疗法。它由经过基因修饰以产生CAR蛋白的自体T细胞组成，从而使T细胞能够识别和消除表达CD19的正常和肿瘤细胞。
在此项研究中，纳入可评估疗效的192例患者，根据独立审查委员会(IRC)评估的总体缓解率(ORR)为73%，完全缓解(CR)率为54%。至第一次缓解的中位时间为1个月。在104例达到完全缓解的患者中，有65%的患者缓解持续了至少6个月，62%的患者缓解持续了至少9个月。完全缓解患者的估计中位缓解持续时间(DOR)未达到，部分缓解(PR)患者的估计中位DOR为1.4个月。
05、客观缓解率达72%,首款BCMA CAR-T疗法获批上市
截止目前，FDA共批准了4款以CD19位治疗靶点的CAR-T细胞疗法，主要针对血液肿瘤。就在3月27日，FDA又批准首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法，用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)成年患者。
此次获批基于Abecma关键性的2期临床试验，共纳入127名至少接受3种疗法(包括免疫调节剂、蛋白酶抑制剂和抗CD38抗体等治疗)的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在接受治疗后可评估疗效的100例患者中，客观缓解率(ORR)达到72%，其中完全缓解率为28%，完全缓解的患者持续缓解的时间超过1年!
CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。
无癌家园临床招募
目前有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤和一款靶向CD20复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法正在招募中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部。
06、完全缓解率达80%!双特异性CAR-T疗法疗效不俗
2021年AACR会议上，加州大学洛杉矶分校医疗中心的研究人员们公布了一项新的研究成果，双特异性抗CD19 / CD20嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的耐受性良好，临床疗效不俗，引起了巨大的轰动!
这是首次在患者身上进行测试的具有幼稚记忆T细胞的双特异性CAR-T细胞疗法。研究人员假设这种方法可能会增加患者中CAR-T细胞的持久性和扩增，同时限制由于肿瘤抗原的丢失而导致的复发。
这项试验入组了5例CD19和CD20肿瘤抗原表达均为阳性的B细胞恶性肿瘤患者，这些患者之前平均接受了4种疗法。从每位患者中提取幼稚的记忆T细胞，进行工程改造来表达抗CD19 / CD20 CAR，进行扩增之后回输到患者体内。
研究结果令人惊喜，在中位随访13个月后，5名患者中有4名出现完全缓解，完全缓解率达80%!
值得一提的是，随访时未达到中位无进展生存期和总生存期，所有反应患者在数据截止时仍具有CAR-T细胞持续性。任何患者中均未出现剂量限制性毒性或神经毒性。所有患者经历1级细胞因子释放综合征，这表明这款双特异性CAR-T疗法的安全性可靠!
07、缓解率近100%!通用型CAR-T疗法治疗T-ALL数据惊艳
今年4月10日，中国亘喜生物科技集团在2021年AACR会议上公布了其通用型TruUCAR GC027治疗复发性或难治性(R/R)急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)成人患者的最新长期随访数据。
截至2021年2月4日的最新数据，全部6名(100%)受试者均达到完全缓解，包括血细胞数量完全或未完全恢复(CR/CRi);其中，5名(83%)患者更是达到了最小残留病灶阴性的完全缓解(MRD-CR)。在接受治疗6个月后，该5名患者中的3名(60%)仍然保持MRD-CR状态。
针对最初5名受试者进行的18.5个月随访结果显示：
(1)1名患者在16.8个月时仍然保持MRD-CR状态;
(2)1名患者保持了9个月的MRD-CR状态;
(3)1名原发难治性(对VDP化疗方案无响应)的患者保持MRD-CR状态达7个月。
(4)此外，另1名患者最初表现为高肿瘤负荷以及广泛性髓外病变，在接受了TruUCARGC027疗法后，经PET-CT扫描确认，所有髓外病灶均已清除，且患者在第28天达到MRD-CR状态。
所有6名患者均对TruUCARGC027的单次输注耐受良好，且未观察到神经毒性事件(ICANS)或急性移植物抗宿主病(aGvHD)的发生。
08、总缓解率达92%!靶向CD20的CAR-T疗法MB-106横空出世
2021年欧洲血液学会在线会议上公示了靶向CD20的CAR-T疗法MB-106治疗高危B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的一项正在进行的1/2期临床试验的中期数据。
12例接受MB-106治疗的患者中，9例滤泡性淋巴瘤(FL)、2例套细胞性淋巴瘤(MCL)、1例慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，总缓解率(ORR)为92%(11/12)、完全缓解率(CR)为58%(7/12)。
其中，9例滤泡性淋巴瘤的总缓解率为89%，完全缓解率为67%。
接受最高2个剂量水平治疗的患者完全缓解率高达100%。可喜可贺的是，在中位4个月的随访中，完全缓解的7名患者仍然持续缓解!
尤其要强调的一点，在试验中尚未观察到任何级别的免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。
09、缓解率达94.7%!国产CAR-T疗法打破复发难治性癌种治疗瓶颈
国内创新药企在今年ASCO(美国临床肿瘤学会)年会及EHA(欧洲血液学协会)大会期间公布旗下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。
GC012F是一款BCMA/CD19双靶向自体CAR-T细胞疗法，疗效与安全性均有所提升。据悉，截止到今年1月12日，此项研究共纳入19例患者，分布于三个治疗剂量组，最高剂量水平为3×10^5细胞/公斤体重，且患者均符合经过多轮治疗后复发/难治的标准。
临床数据显示，早期客观缓解率(ORR)高达94.7%(18/19)，所有应答均获得了极佳的部分缓解(VGPR)，乃至严格意义上的完全缓解(sCR);从剂量维度来看，不同组别的数据也均呈现出快速、深入、持久的治疗效果。
惊喜的是，最高剂量组的数据尤为亮眼，全部9例患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解(MRD-sCR)，且在接受GC012F输注后六个月乃至更长时间都保持着深度应答。
这预示着对于多发性骨髓瘤患者中的高危人群，GC012F有望带来不错的临床获益，对于打破当前多发性骨髓瘤后线治疗的窘境颇具意义。
10、疾病控制率78%!晚期肝癌福音!中国人专属CAR-T疗法闪耀全球
6月4日，美国ASCO、年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。按照巴塞罗那分期标准，除了1例为 B期(中期)外，其余10例受试者均为 C期(晚期)。所有受试者均有多处转移病灶，其中 6 例(54%)有肺部等远处转移。2例受试者提前退组无法评估。剩余的9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
11、爆!终于官宣了!国内首款CAR-T疗法获批上市
6月22日，我国CAR-T领域的空白终于被打破!
中国国家药品监督管理局(NMPA)最新公示，复星凯特生物科技有限公司(以下简称 “复星凯特”)靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液(又称阿基仑赛，FKC876)正式获批上市。
这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。相信紧随其后，中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。
目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!
12、抗癌效果翻4倍,新一代CAR-T技术让晚期肝癌、胰腺癌完全缓解
7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)和mesothelin(MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等)，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7(IL-7)和趋化因子CCL19。
此次研究纳入的是6例具有GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌(HCC)、胰腺癌(PC)和卵巢癌(OC)患者。治疗结果格外令人惊艳!
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
更绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
13、完全缓解!国内首个接受CAR-T疗法的晚期淋巴瘤患者顺利出院
据江苏公共·新闻频道《新闻空间站》报道：8月31日，国内首例使用CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者达到完全缓解，顺利出院。
陈先生罹患的是弥漫大B细胞淋巴瘤，2010年10月份病发后，曾经接受过多次化疗，但都差强人意。弥漫大B细胞淋巴瘤是发病率最高的恶性淋巴瘤。采用免疫化疗后，60%左右的患者能够获得长期生存，但仍旧有40%的患者会复发。
今年6月份，陈先生抱着尝试的态度，接受了CAR-T细胞疗法后，身体各项指标趋于正常。
他欣喜地告诉记者，自己的身体状况比以前要好，出院后跟正常人无异。
14、短短1个月,中国第2款、全球第6款CAR-T疗法获批
9月3日，国家药监管理局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel，商品名：倍诺达)已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。
距离上次7月30日提交审批，不过才短短1个月左右，可谓是进展神速，可喜可贺!
15、疾病控制率73.0%,晚期胃癌新希望!国产CAR-T疗法CT041惊艳世界
9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼
1)总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。
2)既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3)28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。
4)安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。
除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
天价≠神药!CAR-T疗法虽好,但要理性看待
CAR-T疗法作为新型细胞疗法，近年来在全球癌症细胞免疫治疗领域，可谓是独占鳌头。
但是面对CAR-T疗法，大家还需要保持清醒，理性看待!的确有一部分晚期癌症患者采用CAR-T疗法逆转命运。但它并非万能神药，在实体瘤的治疗上依然充满挑战。
而且与其他的抗癌药一样，CAR-T疗法也有其副作用，例如细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等，但目前已经有很好的控制方法，能够较好地应对。
因此，基于不菲的价格和副作用，通常CAR-T疗法被用于标准治疗失败(手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等)的复发难治性患者身上。
今年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
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