肺癌治疗新药新疗法必不可少,晚期肺癌治疗案例分析
今天我们和大家分享的，是一位49岁患者的案例。在四年多的治疗当中，这位患者屡次经历了复发和耐药，还经历了前后共3种跨适应症药物的挽救性治疗。最危急时需要患者签署知情同意，使用临床上并未批准联合使用的抢救治疗方案。而这些方案也为患者“抢回”了共计54个月的生命……
7次恶化、3种跨适应症用药,最终抢回四年半的生命
患者于2013年6月被确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌(T4N3M1b)，当时检测提示存在EGFR外显子19缺失(ex19del)突变，因此患者接受了厄洛替尼治疗。
但疗效上来说并不理想，仅仅1个月后，患者的疾病就持续恶化，右下肺叶和锁骨上淋巴结病灶持续增大，患者更换了方案，开始使用顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗的治疗，共6个周期后达到部分缓解，后继续接受了5个周期的培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。
2014年5月，患者急剧恶化，出现颈部肿胀、上肢水肿、呼吸困难、吞咽困难，PS评分直至4分，食管已经因挤压出现了狭窄。影像学检查提示了新的双肺结节和锁骨上淋巴结肿大，血氧饱和度下降至70%~85%。此时的活检提示患者存在MET过表达(IHC3+)，二代测序证实同时存在EGFR E746_A750del 突变。
当年，几款c-MET抑制剂都还没有上市，临床上能够应用于MET异常患者的只有几款多靶点的药物，其中就包括了当时已经获批应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂克唑替尼。
部分临床试验已经提示克唑替尼可能在MET扩增的非小细胞肺癌患者当中具有一定的治疗效果，因此医生将治疗方案修正为EGFR抑制剂吉非替尼与ALK/ROS1/MET抑制剂克唑替尼的联合用药方案。在当时，这是一次跨适应症用药的尝试。
用药第5天，患者的诸多症状都开始缓解，血氧饱和度提升至85%~95%，可以脱离呼吸机自主呼吸。至用药第16天，CT检查提示患者的病灶几乎消失。
2015年3月，患者的疾病再次进展。患者首先接受了针对脑部转移性病灶的放疗;2015年5月，患者，开始接受卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗的联合方案治疗，持续了2个周期，因为严重的不良反应4级骨髓抑制而停药。
此时患者的情况非常不好，呼吸困难、胸痛，PS评分3分。考虑到前期的获益，这一次患者仍然使用了吉非替尼+克唑替尼的方案，治疗了3个月，病情稳定，呼吸情况改善，但胸痛仍持续存在。
2015年11月，影像学检查显示患者肺部出现了新的病灶，且出现了新的肝转移病灶。基因检测结果仍然提示EGFR ex19del和MET扩增，因此医生提高了克唑替尼的用药剂量(从250 mg每天一次，提高至250 mg每天两次)。用药第16天，病灶显著缩小。
2016年2月，患者的疾病又一次地进展，出现了进行性的呼吸困难、咳嗽、左侧肢体水肿、胸痛，左侧乳房胀痛、多发胸壁/肺结节。左侧乳房病灶活检分析显示获得性的MET Y1230H突变以及PD-L1高表达(TPS50%)。
当时的人体研究结果尚不完善，但体外研究提示MET Y1230H突变可能是MET抑制剂的耐药突变，患者对于克唑替尼(作为MET抑制剂使用时)已经发生了耐药。结合患者检测的结果，以及当时派姆单抗治疗PD-L1高表达患者的数据，医生决定使用一种新的方案来作为她的抢救治疗。
患者开始使用吉非替尼+卡博替尼+派姆单抗的治疗方案。其中卡博替尼也是一款多靶点的药物(c-MET/VEGFR1~3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT)，其中囊括了c-MET。
幸运的是，在治疗1个月期间，患者胸壁及左侧乳房的肿瘤迅速消退，呼吸困难得到了显著的改善，影像学响应非常明显，缓解一共持续了13个月。
跨适应症的方案,为患者抢回了13个月的时间
2017年4月，患者左侧竖脊肌和后腹壁出现了新的转移病灶，医生在原本的方案中加入了贝伐珠单抗。但不幸的是，至10月，患者的病情再一次快速恶化，尤其以脑转移的症状最为严重，开始出现认知缺陷，以及脑电图的异常。
影像学检查也提示患者出现了胸腔积液和肝脏的新发病灶。此时患者停用了贝伐珠单抗和派姆单抗，活检依然显示EGFR突变TP53 c.376-1G>A点突变以及MET突变。
患者选择继续使用吉非替尼+卡博替尼的方案，但疗效并不理想。2个月后，患者因多器官衰竭死亡。
从2013年确诊开始，患者的总生存期为54个月。
案例分析
本文案例的陈述者分析，根据患者的整个治疗经历，可能同时存在以下三种状态：
1、初诊时,EGFR突变与PD-L1高表达同时存在
最初确诊时，患者经检测存在EGFR ex19del突变，结合后期检测得到的PD-L1高表达，当时患者很可能处于EGFR ex19del与PD-L1高表达同时存在的状态。
这种状态下应该选择什么方案呢?对于EGFR敏感突变，当时患者的优选方案是第一代EGFR抑制剂;对于PD-L1高表达，患者又有机会选择PD-1抑制剂(例如派姆单抗，即帕博利珠单抗)。
但是当这两者同时存在的时候，结果又不一样了。
在派姆单抗的Ⅱ期KEYNOTE-001试验当中，原本预计招募25例EGFR突变型非小细胞肺癌患者。随着试验的推进，11例患者率先入组。其中，82%的患者未接受过治疗，64%的患者属于EGFR敏感型突变(包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变等)，73%的患者PD-L1表达为强阳性(TPS≥50%)。
初治、PD-L1表达水平高，正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者。研究者的期望值也没有特别离谱，他们希望得到的缓解率数据是26%。
但实际的疗效却是，11例患者中仅有1例对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%;再次复查基因检测，研究者们惊讶地发现，这名对派姆单抗有响应的患者入组前的检测结果竟然错了——他其实根本没有EGFR突变!
事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0!
除了疗效不太理想，EGFR突变的患者接受PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。
患者的治疗相关不良事件(也就是我们俗称的副作用)发生率为46%。在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。其中1例患者死于非常严重的免疫相关性肺炎(5级)，这例患者为EGFR 19号外显子缺失，且在治疗的过程中发生了腹泻(2级)，治疗时间仅1.4个月。
很多其它临床试验都得到了相似的结论。奥希替尼联合得瓦鲁单抗(一种PD-L1抑制剂)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%;吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。
后续的研究提示，EGFR敏感突变，以及部分其它突变包括ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变等，都是免疫检查点抑制剂的低效突变。存在这些突变的患者，即使有比较高的PD-L1表达，获益的概率也非常非常低。
说回案例当中。因此，这一案例当中的患者，最优的选择是EGFR抑制剂，例如医生选择的厄洛替尼。
2、MET扩增,可能来自一线EGFR抑制剂耐药
但患者接受厄洛替尼治疗之后迅速进展，后续检测发现了MET扩增，而这个MET扩增，很可能就是快速进展的“元凶”。
MET相关的几类异常，是EGFR抑制剂耐药的常见突变原因。同时，这也是当前MET抑制剂以及EGFR/MET双靶点抑制剂及方案研究的一个重要发展方向。
举例来说，目前发展最快、最热门的EGFR/MET双抗之一Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)，联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)，对于第三代EGFR抑制剂奥希替尼及铂类化疗耐药后的患者，取得了非常不错的疗效。
数据公布时，中位随访时间为4.6个月，在80例可以评估的患者当中，整体控制率高达41%!患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。
JNJ-6372是一款近期备受关注的EGFR/MET双抗，已经经FDA批准了治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症。而这款药物独特的靶点组合，赋予它的潜力远超过了一个“难治突变”。
目前，JNJ-6372与拉泽替尼联合治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验，正在招募中国患者。这样的前沿方案试验机会非常难得，入组筛选也会更加严格。希望尝试申请这一试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病例并申请进行入组评估。
3、克唑替尼的耐药,可能因为获得性的MET Y1230H突变
目前，已经获批的几款MET抑制剂都局限于MET ex14跳跃突变。根据统计，MET ex14跳跃突变是MET异常当中最常见的亚型，此外MET扩增也是非常常见的突变亚型。
案例中患者最后检测出的Y1230H突变可能来自于这些突变的患者，接受Ⅰ型MET抑制剂治疗后的耐药突变。但对于这部分患者来说，Ⅱ型MET抑制剂还可能有一定的疗效。
常用的Ⅰ型MET抑制剂包括卡马替尼、塞沃替尼和克唑替尼等，Ⅱ型MET抑制剂则包括Glesatinib等等。
突破难治与耐药困境
MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，由这种基因控制合成的蛋白质名称为c-MET。常见的MET异常类型包括MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变三类。
在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发致癌突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，两者综合起来，MET异常的非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。
整体来说，MET突变的患者对于各种治疗方案的敏感性并不高。根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗，真正能够有效获益的数少数;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。
而MET抑制剂的问世，有力地扭转了这种治疗困境。
2020年至2021年初，特普替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中特普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。
同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。这款药物的Ⅱ期临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系招募中心，我们会安排专业的医学顾问为您审核。
小汇有话说
最后复盘一下，这位患者确诊时已经属Ⅳ期，治疗的过程中又多次耐药、恶化甚至病危，整个过程可以说是充满了危险。
而这位患者的主治专家，凭借着严谨而专业的用药，一次次为患者从病魔手中“抢夺”生命，才能够让患者一次次达到缓解。
希望患者们都能够遇到最好的医生、获得最合适的药物，最终得到最长的生存期。
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