奥希替尼耐药后怎么办吃什么靶向药,奥希替尼耐药后第四代靶向药物力挽狂澜
今天的这位患者的病例当中，可能已经聚集了大家目前能够在临床上获得的、比较新的一批药物与治疗方案。
从过程上来说，患者经历了很多次疾病进展又控制，抗癌路非常曲折;但从结果上来说，她抓住了每一次尝试新方案的机会，是非常令人惊叹的成功案例。
让我们一起来看一看。
奥希替尼耐药、超过7种方案治疗仍进展?第四代药物力挽狂澜
患者是一名74岁的中国女性，从不吸烟，67岁时确诊Ⅳ期非小细胞肺癌，为EGFR L858R突变。
患者首先接受了厄洛替尼治疗;耐药后经检测为EGFR T790M耐药突变，接受奥希替尼治疗;后再次对奥希替尼耐药，检测到了EGFR顺式三重突变，也就是在一条DNA链上同时存在L858R/T790M/C797S突变，且同时还发现了EGFR扩增。
在奥希替尼耐药患者当中，T790M/C797S顺式双重突变比较常见，约占85%，但这部分患者的治疗反倒是更加困难的。如果这些突变存在于不同的DNA链上(即反式突变)，那么患者会对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案的治疗比较敏感;顺式突变的患者则无法从这种治疗模式当中获益。
于是患者开始接受卡铂+培美曲塞化疗，并加入了派姆单抗及一款IDO抑制剂的临床试验。疗效非常出色，患者接受了2年的治疗，派姆单抗的维持治疗持续了约15个月，后才再次出现了疾病进展。
患者再次接受奥希替尼治疗4个月，但疾病持续进展，EGFR三重突变及扩增仍然存在，还检测到了TP53突变，PD-L1表达高达90%。患者再次参加了临床试验，这次是一款HER3靶点的抗体-药物偶联物(ADC)。
目前临床上认可HER3靶点的ADC在奥希替尼耐药患者当中的治疗潜力，如其中的Patritumab Deruxtecan(U3-1402)，治疗奥希替尼及铂类化疗耐药的患者，不论耐药突变类型，68%的患者保持疾病控制，还有39%的患者肿瘤病灶明显缩小(>30%)，达到或超过临床部分缓解的标准。
但由于不良反应比较严重，患者遗憾地终止了治疗。她再次尝试了“O+Y”方案，即纳武单抗+伊匹木单抗的双免疫治疗方案，但疾病仍然持续进展。此后患者接受了多次姑息性放疗。
直到近期，阿米万他单抗(Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372)的卓越表现，让医生再次看到了治疗的希望。
这是一次跨适应症用药，患者开始接受阿米万他单抗的治疗。令人惊叹的是，患者在完成第一次全剂量治疗之后，各种症状开始迅速地减轻!
首先是下肢肿胀，然后是全身症状开始缓解。随后，患者的癌胚抗原水平开始快速下降，多处转移病灶及淋巴结开始消退。治疗2个月后，胸腔积液也开始明显地减少;至病例发布时，患者的持续反应已经超过了100天!
这款被视为第四代药物的EGFR/MET抑制剂，再次为患者带来了希望!
奥希替尼耐药,有哪些原因
尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。
图片来源：《奥希替尼在非小细胞肺癌靶向治疗中的获得性耐药机制》DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.103.0
简单来说，患者对于奥希替尼耐药的原因可以分为两类：一类是依赖EGFR的机制，一类是不依赖EGFR的机制。
除了病理类型转为小细胞肺癌以外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变(约占20%~40%左右)、MET(约占25%)、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。
但目前已有的药物对于这些耐药后患者的治疗效果都不够理想，市场需求再次出现空白。在奥希替尼投入临床应用的这几年里，很多患者已经走到了这个“无药可用”的危险路口。
一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。
如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。针对这一突变型的新药已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。
奥希替尼耐药,有哪些选择
目前临床上，已经投入了治疗奥希替尼耐药后患者的临床试验的药物或方案，主要包括这么几类：第四代EGFR抑制剂，EGFR/MET双靶点抑制剂，HER3靶点的抗体-药物偶联物(ADC)，以及奥希替尼及其它第三代EGFR抑制剂与其它靶向治疗药物的联合应用方案等。部分情况下(例如患者耐药后已经检测不到EGFR突变)，免疫治疗也能发挥出比较优秀的疗效。
案例一:奥希替尼获益2年后进展
一位61岁的女性，2010年5月确诊Ⅳ期肺腺癌，EGFR外显子19缺失(ex19del)。
作为一线治疗方案，该患者接受了吉非替尼治疗，达到了临床部分缓解的标准，持续了约4年的时间。至2014年8月复查时，胸部CT影像显示患者的疾病进展，病灶增大。
医生在原有的吉非替尼方案当中加入了培美曲塞，患者的疾病稳定期再次延长了6个月。至2015年5月，患者接受了胸部姑息性放疗。同年12月，患者疾病再次进展，活检提示EGFR T790M耐药突变。
此时患者参加了一项奥希替尼的临床试验，开始接受奥希替尼治疗。2个月后达到临床缓解的标准，疗效持续了约2年。
在2018年8月的复查当中，患者胸部CT影像提示病灶大小增加。此时患者接受了二代测序(NGS)，发现同时存在EGFR ex19del及T790M突变，同时还存在低水平的MET扩增。
根据当前患者的情况，MET扩增很可能就是导致奥希替尼耐药的“元凶”。当然，这个时候几款EGFR/MET双抗还未问世，医生经过分析，为患者选择了一种新的方案——奥希替尼联合克唑替尼方案。
克唑替尼本身是一款多靶点的靶向治疗药物，尽管目前多作为第一代的ROS1或ALK抑制剂来使用，但事实上这款药物对于MET、ALK和ROS1等多个靶点都有抑制效果。而实际的临床应用效果也非常令人鼓舞——治疗仅2周，患者左肺当中的病灶完全消退了!
后续的2年中，患者因耐受性和不良反应而接受了一些剂量调整。整体来说，疗效非常出色，至2020年5月复查时仍为临床缓解状态。
这是一个非常典型的奥希替尼治疗耐药患者的案例——患者在第一代EGFR抑制剂耐药、发生T790M突变之后接受了奥希替尼治疗，前后获益时间长达数年之久，最终因MET相关的异常(MET扩增)而对奥希替尼耐药。而医生为患者选择的方案也是当前临床上采取的主流策略之一——在奥希替尼的基础上，添加一款能够针对耐药突变的靶向治疗药物，采用双靶向的方案进行治疗。
MET扩增会使细胞绕过EGFR而激活PI3K/AKT通路，从而绕过EGFR抑制剂的作用，发生耐药。因此对于同时存在MET扩增以及EGFR突变的患者来说，比较理想的治疗策略就是同时抑制EGFR和MET。如果放在当前，比较理想的药物方案是阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)两款EGFR/MET双靶点抑制剂。
不过在这两款药物无法获得的情况下，克唑替尼作为一款能够抑制MET的多靶点治疗药物，也是联合用药的良好选择。除了奥希替尼，克唑替尼也能够与第一代或第二代的EGFR抑制剂联合应用。
1、EGFR/c-MET双抗:阿米万他单抗
在诸多奥希替尼耐药后的治疗方案当中，阿米万他单抗(Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372)方案以其良好的有效率以及安全性而备受关注。
此前的试验数据已经证实了阿米万他单抗方案能够成为已经对奥希替尼耐药的、不同突变类型以及前先治疗情况的患者的选择。就在近期，2022年的世界肺癌大会上，研究者更新了试验数据，再次印证了阿米万他单抗+拉泽替尼(Lazertinib，Leclaza)+化疗(卡铂+培美曲塞，即LACP方案)的组合方案，在奥希替尼以及其它各类EGFR抑制剂耐药患者中的疗效。
根据研究者公布的数据，受试患者接受了中位数为2线的前期治疗，并耐药。其中70%的患者已经对奥希替尼耐药，另外30%的患者使用了吉非替尼或阿法替尼并耐药;50%的患者存在脑转移。
结果显示，受试患者的整体缓解率达到了50%，也就是说50%的患者病灶明显缩小了30%或更多;此外，共有85%的患者疾病控制稳定，未发生进展。在脑转移的患者当中，整体缓解率同样达到了50%。
至中位随访时间7个月时，75%的患者仍在接受治疗。整体来说，疗效比较持久。
临床试验纳入标准(节选)
1)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;
2)组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC(EGFR 19号外显子缺失或L858R)在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展;
3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。
2、EGFR/c-MET双抗:EMB-01
EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET双特异性抗体。这款药物最大的特点在于，和同类的阿米万他单抗(JNJ-6372)一样，EMB-01也有治疗奥希替尼耐药后患者的潜力，尤其是可以用于治疗耐药后发生了C797s突变的患者。我们非常期待这款国产EMB-01在这一适应症上的表现。
临床试验纳入标准(节选)
1)所有患者均必须具有EGFR和/或c-MET异常的书面证据;
2)ECOG评分0~2分，具备充分的器官功能;
3)预计生存期≥3个月;
4)经标准治疗(包括铂类药物治疗)后疾病进展或对标准治疗不耐受且携带EGFR突变和/或c-MET异常的NSCLC患者，以及已接受过FDA/卫生当局批准的针对该适应症(即奥希替尼)的治疗(如可以得到该药物)且出现疾病进展或不耐受的T790M突变患者;
5)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。
3、第四代EGFR抑制剂:DAJH-1050766
DAJH-1050766是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
这款药物最独特之处在于，DAJH-1050766与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。也因此，这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。
临床试验纳入标准(节选)
1)既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者(注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性等基因异常的患者);
2)携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者：
①既往经EGFR-TKI抑制剂(包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI)治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者;
②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者;
③携带有EGFR和ALK共突变的患者。
3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。
【重点提示】
1)正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;
2)部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。
4、第四代EGFR抑制剂即将亮相
根据Bridge Biotherapeutics发布的新闻稿，研究性药物BBT-176用于治疗晚期非小细胞肺癌患者的首次热体实验结果，将会在国际肺癌研究协会2022年世界大会期间进行口头报告。该会议将于8月6日至9日期间在奥地利维也纳举行。
BBT-176是一款第四代EGFR抑制剂，对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFR C797S三重耐药突变的患者，具有令人期待的治疗潜力。
Bridge Biotherapeutics的首席医疗官Sang-Yoon Lee在一份声明中表示，当前的Ⅰ期试验中期数据令人鼓舞。
根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%;在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示，BBT-176治疗的不良事件均在1~3级，安全性良好。
BBT-176的临床前研究结果
5、联合方案:奥希替尼+沃利替尼
早期的文章当中，我们曾经多次提到这项经典的ORCHARD试验，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床试验。
这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施与治疗。
比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。
20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。
6、HER3靶点ADC:U3-1402
Patritumab Deruxtecan(U3-1402)是一款HER3靶点的ADC，目前已经获得了突破性疗法的称号，用于第三代EGFR抑制剂(例如奥希替尼)耐药的患者。
有趣的在于，这款药物与著名的HER2靶点ADC药物Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)出自同一研发平台。鉴于抗体-药物偶联物(ADC)本身的特点，只要搭建出了一个被验证为有效的“平台”，那么只要像更换“弹头”一样更换其中的部分药物分子，就能够获得一大批的、疗效同样出色的新药。因此在DS-8201成功之后，包括U3-1402在内的多款“姊妹药”也随之诞生。
如果患者对前线靶向治疗(EGFR抑制剂，包括第一代/第二代/第三代)以及铂类化疗耐药，接受U3-1402治疗，72%的患者疾病能够得到控制，不发生进展;而如果患者明确是接受过奥希替尼治疗以及铂类化疗耐药，U3-1402治疗同样能够使68%的患者保持疾病控制，还有39%的患者肿瘤病灶明显缩小(>30%)，达到或超过临床部分缓解的标准。
而且这种疗效是不计患者耐药突变类型的!
根据目前的临床试验结果，不论是何种突变类型的第三代EGFR抑制剂耐药后患者，都可以从这款药物的治疗中获益。之前万众瞩目的阿米万他单抗(JNJ-6372，这款药物的临床试验还在招，详情可以联系医学部)也有相似的描述，总之，这些药物都将是EGFR抑制剂耐药患者的希望，并且很可能成为具有“通用价值”的重磅新药。
7、TROP-2靶点ADC:DS-1062
Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)的靶点是TROP-2，同样的，也是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。根据目前公开的数据，共计3个剂量组，也就是接受4 mg/kg、6 mg/kg和8 mg/kg剂量治疗的患者，缓解率都能超过20%，最高到25%。
当然这款药物还有另一个特点——目前的试验，对于患者TROP-2的表达水平没有要求。如果要求Trop-2的表达，那患者的缓解率更高，能达到35%!
这证明，DS-1062有望成为(不论哪种)靶向治疗耐药人群的后线挽救方案!
同靶点的ADC，已经上市的Trodelvy，更是在患者当中掀起了一波热潮。这款药物的适应症横跨乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌，缓解率都非常不错。
同时值得关注的一点是，Trop-2这个靶点在部分非常难治的癌症，例如三阴性乳腺癌、小细胞肺癌以及尿路上皮癌等当中，阳性率都非常高。这类药物，尤其是这一靶点的ADC，将为这部分非常难治的患者带来突破性的改变、全新的希望。
8、"无视"耐药从癌细胞表面抗原突破:耐昔妥珠单抗
耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%;其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%!
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。
9、耐药患者是否有机会尝试免疫治疗?需要关注这些
除了上面各类突变以外，对以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂耐药的患者，还可能出现一种情况——经检测患者已经不存在EGFR突变，且PD-L1表达为阳性，或者一些特殊的、可能代表PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果更好的突变阳性。这种情况下，患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗吗?
我们都知道，EGFR突变是PD-1抑制剂的一种低效基因突变，也就是说，存在EGFR突变的患者，基本上很难从PD-1/PD-L1治疗当中获益。但如果患者已经明确地不再存在EGFR突变，并且还有一些能够从免疫治疗当中获益的指征，那么免疫检查点抑制剂也不失为一种治疗选择。
在另一个案例当中，患者同样是肺腺癌，从最初EGFR ex19del突变使用吉非替尼，到耐药后出现EGFR T790M突变是使用奥希替尼，最终因KRAS外显子3(R68S)突变阳性而耐药。患者后续的治疗选择了白蛋白紫杉醇+纳武单抗(纳武利尤单抗)，4个周期的治疗后，达到了临床部分缓解!
这说明，在部分非常特殊的情况下，免疫检查点抑制剂也能够成为这部分患者的选择。
10、顺式?反式?部分患者可从前代药物治疗中获益
因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。
我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。
但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。
许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%;病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。
相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。
案例二:奥希替尼治疗仅2个月进展
一位68岁男性，确诊为Ⅳb期肺腺癌(cT3N1M1c)，多发骨转移，基因检测结果显示患者存在EGFR外显子21 L858R突变。
L858R是一类EGFR敏感突变，对于各代EGFR抑制剂治疗均敏感。因此，患者接受了奥希替尼作为一线治疗方案。但仅在治疗2个月以后，患者复查CT就发现了肿瘤进展。医生反复确认了患者没有擅自停止用药，且每天按照规定剂量用药。
由于患者拒绝接受化疗，因此在二线治疗当中，医生为患者选择了阿法替尼。阿法替尼是一款第二代EGFR抑制剂，根据既往的研究，这款药物对于L858R突变的非小细胞肺癌同样有较好的疗效。治疗1个月后，CT影像显示患者肺右上叶原发病灶的响应良好，胸腔积液减少。
为了查明奥希替尼耐药的原因，医生根据患者的胸水样本再次进行了检测。然而，除了EGFR L858R突变以外，结果并未发现复合EGFR或HER家族的突变。不过扩增子测序发现了比较高的肿瘤突变负荷(TMB：8.56个突变/Mb)。
目前的部分报道认为阿法替尼在一些罕见的EGFR突变或复合EGFR突变当中具有疗效;一部分具有复合EGFR突变的非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗失败后立刻换用阿法替尼，也可能见到疗效。但从这位患者的检测结果、包括二代测序(NGS)检测结果来看，并不太符合这些可能获益的特征。
当然，也有研究发现阿法替尼能够降低患者的TMB，尤其在TMB较高的EGFR突变患者当中治疗潜力强于其它的EGFR抑制剂，可能是这位患者对奥希替尼耐药后换用阿法替尼获益的理论依据。
"后奥希替尼时代",新药将至、检测先行
除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)方案等。
读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。
我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。
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