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【抗癌日报】——如何使CAR-T疗法如虎添翼?

来源:全球肿瘤医生网2018-10-19 14:14

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1、如何使CAR-T疗法如虎添翼?

近年来,研究人员通过基因工程改造患者自身的免疫系统来对抗癌症。2017年,美国FDA批准了两种此类方法,称为嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。这些治疗方法为患者的免疫细胞配备了基因工程分子,帮助他们识别和攻击癌症。这些细胞在实验室中大量生长,然后以集中攻击的形式输回患者体内。

 

“这些疗法是治疗癌症的最新前沿,”东北大学化学工程副教授Shashi Murthy说。但是,在称为T细胞的特化免疫细胞可以被修饰之前,它们必须被隔离。 2013年,Murthy与三位东北大学毕业生共同创立了Quad Technologies,以改善这一过程。

 

目前,使用小磁性颗粒将T细胞与血液样品分离。这些颗粒专门设计用于结合T细胞,这使科学家能够将细胞收集到一个单独的容器中。但磁性颗粒可能对患者有毒。在使用细胞之前需要将它们除去,随着珠子的移除,细胞可能会丢失或被破坏。

 

Quad Technologies设计了一种名为QuickGel的材料,可用于隔离T细胞而无需使用磁珠。用聚合物制成类似于磁珠尺寸的球体,细胞以同样的方式附着。当样品通过过滤器时,附着在聚合物上的T细胞保留在那里,而其他一切都通过。Quad Technologies产品特殊的地方是它无害地溶解,留下细胞。

 

这为癌症的治疗又增添了新路径。

 

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2、大麻与肺癌的恩恩怨怨

大麻在美国的使用一直在增加,并在更多州合法化,了解潜在的负面健康影响至关重要。然而,根据加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的研究,吸食大麻和被诊断患有肺癌之间的任何联系仍有待讨论。

 

由于大麻和烟草之间的烟雾含量普遍相似,因此美国大麻吸食率增加,对肺健康的潜在风险也有所增加。

 

大麻是美国烟草中第二大烟熏物质,在2014年至2015年间出现了大量使用,当时有12.9%的成年人报告在过去一年内使用烟草。在同一时间范围内,每日或接近每日使用该物质的个体百分比(从5.1%增加到7.6%)有所增加。

 

这种增加引起了一些公众健康问题,特别是大麻含有烟草(肺癌的主要原因)有一些致癌成分,如酚类,醛类,丙烯醛等。

 

鉴于大麻和烟草的烟雾含量相似,使用增加也会导致更多肺部风险,尤其是患COPD(慢性阻塞性肺病)和肺癌的风险增加。Tashkin分析了之前的研究,为更好地了解吸食大麻与肺癌之间的潜在联系。但总的来说,没有明确的结论。

 

支持这种关联的证据包括频繁大麻吸食者的活检与烟草吸烟者中存在的组织病理学上皮异常相同的事实。包括鳞状上皮化生和细胞紊乱,这被认为是癌前病变。大麻吸食者也表现出更高水平的Ki67和EGFR,它们是致癌基因的产物。

 

然而,由于许多吸食大麻的人也有吸烟史,因此研究人员很难界限清楚是谁导致肺癌。以前的研究表明,delta-9四氢大麻酚(THC),这是大麻中的精神活性成分,可以在肺部产生肿瘤抑制作用。这种效应可以抵消吸食大麻的任何肿瘤生长。

 

大麻导致肺癌还是抑制肺癌,目前还没有明确的定论。

 

3、细胞因子介导的肥胖刺激肠癌发生

一项新研究描述了细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)与肥胖之间的机制关系,当IL-1β水平在肥胖症中增加时,IL-1受体信号激活导致结肠癌的多种途径。该研究表明肥胖与IL-1β的全身性增加,Wnt的激活和小鼠结肠细胞的增殖有关。

 

马萨诸塞州塔夫茨大学和塔夫茨大学医学院的Joel Mason和塔夫斯大学的同事共同撰写了题为“白细胞介素-1信号介导肥胖促进的炎症细胞因子升高,Wnt活化和小鼠结肠上皮细胞增殖”的文章。 “

 

研究人员着手确定IL-1β在调节导致肥胖促进的结直肠癌的事件中的作用。他们比较了IL-1β在喂食高脂肪(肥胖)或低脂肪(瘦肉)饮食的小鼠中的作用。他们发现的变化之一是肥胖小鼠在结肠粘膜中具有30-80%更高浓度的IL-1β,Wnt信号级联中显着增加,并且在结肠隐窝的增殖区域中显着扩增。

 

“这项研究揭示了肥胖与炎症反应的密切联系,并反映了IL-1β的广泛作用,将肥胖定义为许多炎症性疾病之一,” 华盛顿大学免疫学系,先天免疫和免疫疾病中心。Journal ofInterferon&Cytokine Research主编MichaelGale Jr.说。

 

4、食道癌突变体随年龄增长而增加

一项新研究表明健康食管细胞随着年龄的增长可能会逐渐发生突变,WellcomeTrust Sanger研究所的研究员,高级作者Philip Jones在一份声明中说,半数以上中年人的组织中检测到较多的突变体。

 

来自桑格研究所和剑桥大学的Jones和他的同事对数十种癌症基因进行了超深度靶向测序,这些样本来自于9名年龄在20岁到75岁之间的器官移植捐赠者。他们的研究结果显示,随着个体年龄的增长,这些基因的体细胞突变增多,同时对14个被评估基因突变的细胞克隆进行了阳性选择。这项研究今天在线发表在《科学》杂志上,之前我们对正常组织中的体细胞进化知之甚少,这项研究有助于深入了解癌症和衰老的起源。

 

研究小组指出,正常食管组织中的NOTCH1基因突变情况尤为突出,超过了食管癌样本中描述的NOTCH1突变率。共同第一作者,桑格研究所研究员Joanna Fowler在一份声明中说,“这些结果表明,科学家可能需要根据正常组织的测序重新思考一些癌症基因的作用。”

 

研究人员将重点放在74个癌症基因上进行分析,在844个正常的食管上皮细胞样本中,每个样本的平均覆盖率达到了870倍。他们还进行了全基因组测序,深度平均为37倍,评估初始测序数据中包含大量克隆群体的21个样本。该团队利用其分析算法发现了超过8,900个体细胞突变和6,935个独立突变事件。这些变化包括与中年个体样本中正常阳光暴露皮肤中描述的相比更多的癌症相关变异。在阳性选择的14个反复突变基因中,研究人员指出,11个基因以前被归类为食管鳞状细胞癌驱动因子。仅在NOTCH1中,他们鉴定了2,055种不同的编码突变,其中大多数是非同义的。除了食管中体细胞突变的年龄相关性上升之外,研究小组还指出突变选择强度似乎因个体而异。

 

通过分析全基因组数据,该小组了解了组织中存在的突变特征,为可能产生改变的诱变过程提供了潜在的线索。虽然这项工作揭示了早期癌症的发展,但它也提出了很多关于这些突变如何导致衰老和其他疾病的问题,为未来的研究开辟了有趣的途径。”

 

5、科学发现精制膳食纤维,肠道细菌和肝癌之间存在的联系

现在许多加工食品都装满了高度精制的可溶性纤维,如菊粉,这是一种流行的益生菌,最近获得了美国食品和药物管理局的批准。但托莱多大学医学与生命科学学院的一项新研究提出了一个严峻的问题,即加工精制纤维加入加工食品的风险是否会大大超过其益处。

 

UT微生物组织联盟主任兼UT生理学和药理学系副教授Matam Vijay-Kumar博士及其研究小组最近调查了富含精制菊粉的饮食是否有助于对抗小鼠肥胖相关的并发症。虽然含有菊粉的饮食确实对40%的小鼠中避免了肥胖的发生,但6个月的研究结束时,许多小鼠发展为肝癌。Vijay-Kumar说,“与此同时,我们接受了探索加工膳食可溶性纤维如何诱发肝癌的挑战。”虽然这项研究是在小鼠身上进行的,但它对人类健康具有潜在的意义。研究人员表示,应该非常谨慎地处理含有精制可发酵纤维的加工食品。水果和蔬菜等全食物中的纤维是健康的,在加工食品中强化或添加纯化纤维听起来合乎逻辑。但是,我们的结果表明它可能是危险的。该研究结果发表于10月18日出版的《细胞》上。

 

有两种基本类型的天然膳食纤维,可溶性和不溶性。虽然这两种类型都是有益的,但研究中提出的问题涉及肠道细菌如何分解作为膳食补充剂添加到加工食品中的高度精制纤维。托莱多大学的克罗恩病和结肠炎基金会研究员,该论文的第一作者Vishal Singh博士说,精制纤维是我们饮食的新成员,我们正处于了解风险和益处的早期阶段。添加到加工食品中的可溶性纤维不是天然膳食的一部分,在纤维的提取和加工过程中,它经历了一个化学过程。在这项研究中发生肝癌的小鼠改变并升高了肠道细菌,这种疾病称为生态失调。研究人员没有观察到用菊糖喂养的小鼠肝癌的证据,这些小鼠用广谱抗生素治疗消耗肠道细菌。

 

UT研究人员与佐治亚州立大学的研究人员合作,他们在完全没有肠道细菌的无菌小鼠中进行了类似的研究。这些小鼠中没有肝癌进一步证实了肠道细菌通过发酵降解和消化可溶性纤维。为了抑制这种发酵过程,UT的研究人员喂养了来自蛇麻花(Humulus lupulus)的小鼠β酸,这种植物通常用于生产进入啤酒的啤酒花,以防止腐败发酵。向菊粉喂养的小鼠喂食β-酸可以避免肝癌,这一发现再次确定了可溶性纤维的细菌发酵与这些小鼠肝癌发展之间的联系。

 

研究人员表示,他们的研究结果表明需要进行更多的研究人类对加工食品中精制纤维类型的摄入情况。可溶性纤维强化加工食品可能对某些肠道细菌过度生长或生态失调的个体不安全或不可取,这种纤维的异常发酵可能会增加肝癌。
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图片来源:托莱多大学的DAN MILLER

 

6、科研大发现:放疗现状可通过一种药物来改善!

研究人员最近的一项研究发现,发现于150年前的用作平滑肌松弛剂的药物使得肿瘤对放射治疗更加敏感。这种名为罂粟碱的药物可以抑制线粒体的呼吸,线粒体是细胞耗氧和能量的部位,可以使肿瘤对辐射敏感,不会改变正常组织的辐射敏感性。研究人员表明,修饰罂粟碱分子可能会提高分子的安全性,并可能代表一类新的放射增敏药物,而且副作用较少。

 

研究人员在《美国国家科学院院刊》上报道了这一发现,该研究可能成为六十年来消除缺氧作为放射治疗失败原因的潜在里程碑。首席研究员Nicholas Denko医学博士说,“我们知道缺氧限制了放射治疗的有效性,这是一个严重的临床问题,因为超过一半的癌症患者在接受治疗的某个阶段接受放射治疗,在放射治疗前服用一剂罂粟碱可以减少线粒体呼吸,减轻缺氧,并大大增强模型肿瘤对放疗的反应。

 

放疗以两种方式杀死癌细胞:直接地破坏癌细胞的DNA,间接地通过产生被称为氧自由基的反应性损伤分子。缺氧条件减少了辐射诱导的DNA损伤的产生和一剂辐射的有效毒性。Denko说,“如果肿瘤缺氧区域的恶性细胞能够在放射治疗中存活,它们就会成为肿瘤复发的根源。”癌细胞需要高水平的氧气来促进它们的快速生长,它可能超过血液供应的氧气输送。肿瘤中形成不良的血管在输送氧气和其他营养素方面效率不高。氧气不足会导致缺氧区域周围的死亡坏死细胞。距离血管一定距离的缺氧区域中的癌细胞也可能超出化学疗法的范围并且对辐射具有抗性。Denko说,克服辐射抗性的策略通常侧重于为肿瘤提供更多的氧气。“但这些尝试几乎没有取得临床成功,因为肿瘤的血管系统形成不良,”他补充道。“我们采取了相反的方法。我们不是试图增加氧气供应,而是减少氧气需求,这些研究结果表明罂粟碱或衍生物是一种很有前途的代谢放射增敏剂。

 

https://medicalxpress.com/news/2018-10-idea-lab-cancer-treatments.html

https://www.curetoday.com/articles/marijuana-and-lung-cancer-exploring-the-link

https://medicalxpress.com/news/2018-10-cytokine-obesity-related-factors-linked-colorectal.html

https://www.genomeweb.com/sequencing/healthy-esophageal-tissue-often-marked-cancer-related-mutations#.W8k49dczbIU

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/uot-urf101718.php

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181017172829.htm



 
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