生物学家发现提高肿瘤细胞药物敏感性的机制

2018-11-013603

加州大学圣地亚哥分校项目科学家Manqing Li，Michael David教授及其同事于10月29日在《自然结构和分子生物学》中描述Schlafen 11基因如何控制肿瘤细胞对DDAs（DNA损伤剂）的敏感性。此研究可能为克服化疗药物耐药性的新策略铺平道路。

人类Schlafen 11基因编码的蛋白质通过阻断病毒蛋白质的合成而不抑制宿主细胞合成蛋白质来阻止感染人体细胞中的HIV复制。研究人员还发现Schlafen 11对DNA损伤反应的两个“主控制器”的类似选择性效应：ATM和ATR，蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，因其在DNA损伤中的核心修理作用而闻名。具有Schlafen 11的细胞一旦接触DNA损伤剂，Schlafen 11蛋白就会被激活并抑制ATM和ATR的合成，这实质上就是杀死肿瘤细胞的原理。在不表达Schlafen 11的细胞中，没有ATM / ATR的下调，就可以使肿瘤细胞存活下来。

进一步的调查显示，大多数参与DNA损伤修复的基因都表现出与HIV一样的转移RNA用于tRNA-Leu-TAA的类似偏差。研究人员随后开发出一种新技术，通过直接靶向tRNA-Leu-TAA，使Schlafen 11缺陷型肿瘤细胞对药物重新敏感。这种干预可以影响整个DNA损伤修复途径，包括ATM和ATR。这种策略可能在临床癌症治疗和解决耐药性挑战方面有巨大潜力。

研究合作者，加州大学圣地亚哥分校医学院名誉教授Jean Wang表示，了解癌细胞受损后癌细胞是如何逃脱死亡的，这将为通过化疗治疗增强癌细胞杀伤力创造新的策略。添加1）ATR抑制剂或2）tRNA抑制剂，结果提示两种通过DNA损伤药物增强癌细胞杀伤的方法，首次表明tRNA的调节决定了受损细胞何时存活或死亡。”David还指出，新结果在免疫学和病毒学方面具有潜在的应用，因为Schlafen 11的机制也在抗HIV过程中发挥作用，并可能与其他病毒一起发挥作用。

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181029130936.htm

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