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十问十答:全方位了解癌症CAR T疗法

来源:全球肿瘤医生网2018-07-06 11:03

  CAR T细胞疗法是FDA批准使用的一种新型癌症细胞治疗方法。但究竟什么是CAR T细胞疗法?哪些患者适用呢?小编通过十问十答的方式,一一为您阐述。

 

1、什么是CAR T细胞疗法,它是如何起作用的?

 

CAR T细胞疗法是一种称为过继细胞疗法的免疫疗法。医生从患者的血液中提取T细胞(一种白细胞),然后在其表面添加一种人工受体(称为“嵌合抗原受体”)。该受体起着一种“寻热导弹”的作用,使被修饰的细胞能够产生杀死癌症的化学物质。一旦我们通过静脉注射将它们注入患者体内,它们就会开始繁殖并攻击肿瘤细胞。

 

2、CAR T细胞疗法可能会导致一些不常见的副作用

 

CAR T细胞疗法最常见的副作用是细胞因子释放综合征,即CRS,被称为“细胞因子风暴”。大约70-90%的患者经会发生,但它是非常短期的,只持续约五到七天。大多数患者将其描述为像严重的流感,伴有高烧、疲劳和身体疼痛。它通常在输注后的第二天或第三天开始。之所以发生这种情况,是因为T细胞一直繁殖并攻击癌症,导致体内免疫反应。

 

Tocilizumab药物是治疗CRS的有一种非常有效的治疗方法,可以相当快地逆转这种副作用。该药最初用于治疗类风湿性关节炎,但后来被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗CRS。

 

另一种副作用被称为“CRES”,它代表“CAR T细胞相关性脑病综合征”。它通常在输注后第五天开始。患者可能会感到意识模糊,有时几天可能根本无法说话。CRES可能会让患者及其家人感到不安,但通常会持续两到四天,然后就会恢复正常,最终恢复所有神经功能。

 

3、CAR T细胞疗法目前可以​​治疗哪种类型的癌症?


目前,FDA批准的CAR T细胞治疗产品仅用于经过两次标准治疗失败的成人B细胞非霍奇金淋巴瘤或儿童急性淋巴细胞白血病患者。但现在临床试验开始评估CAR T细胞治疗作为成人淋巴瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的第一线或第二线治疗。由于临床试验,每一种癌症患者都有不同的FDA批准的细胞疗法产品。

 

4、下一阶段的CAR T细胞治疗临床试验正在研究哪些癌症?

 

慢性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓性白血病。

 

5、您认为未来CAR T细胞治疗会如何发展?

 

目前,CAR T细胞疗法针对癌细胞表面的CD-19分子。在一些患者中失败的原因是肿瘤细胞迅速突变并脱落靶分子,因此CAR T细胞不再能够识别癌症。我预计未来的CAR T细胞治疗产品会针对多种分子:特定肿瘤上的两种、三种甚至更多种不同的分子。这将使CAR T细胞仍能识别癌症,即使一个目标分子消失。

 

最终,希望CAR T细胞疗法可以完全取代化疗和干细胞移植。但首先,我们必须证明它至少与那些疗法一样有效或更有效。事实上,最近开展了一项新的临床试验,以探讨CAR T细胞治疗在成人弥漫性大B细胞淋巴瘤中是否比自体干细胞移植更有效。

 

6、CAR T细胞疗法有哪些优势?

 

主要优点是CAR T细胞疗法是单次输注,通常需要最多两周的住院治疗,然后就完成了。相反,新诊断的非霍奇金淋巴瘤和儿童白血病患者通常需要至少6个月或更长时间的化疗。

 

CAR T细胞疗法也是一种活体药物,其益处可持续多年。由于细胞可以长期存留在体内,如果癌症复发,它们仍会识别并攻击癌细胞。数据仍在不断更新,但15个月后,42%接受CD19 CAR T细胞治疗的成人淋巴瘤患者仍处于缓解期。并且三分之二的儿童急性淋巴细胞白血病患者在六个月后仍处于缓解期。这些患者的癌症被认为是非常具有攻击性,并且其他标准疗法都已失败。

 

7、什么类型的患者是CAR T细胞治疗的良好候选人?


目前,经过两次治疗失败的小儿急性淋巴细胞白血病或成人侵袭性B细胞淋巴瘤患者,是接受CAR T细胞治疗的理想选择。直到2017年年底,对于已经通过两次治疗而未达到缓解的患者,没有标准治疗方法,CAR T细胞疗法是FDA批准的唯一一种疗法,目前对这些患者显示出显著的益处。

 

8、患者获得CAR T细胞治疗容易吗?他们是否必须进行临床试验才能获得它?

 

不需要临床试验。如果他们经过两种治疗方案失败,他们可以获得FDA批准的商业产品。但如果他们想要将其作为一线或二线治疗,或者想将其用于不同类型的淋巴瘤,则必须通过临床试验。临床试验可用的数量有限,并且可能有很长的等待名单。因此,患者在考虑治疗癌症时,应尽早询问医生有关临床试验的方案。

 

9、CAR T细胞治疗前景如何?

 

CAR T是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的重大突破,为以前生存期只有六个月左右的人提供了希望。现在,未来看起来更加光明,因为正在研究耐药机制并制定更多策略来战胜癌症。

 

10、目前,获批上市的CAR T细胞疗法有哪些?

①诺华:Kymriah(tisagenlecleucel)

2017年8月31日,美国FDA批准第一个基因治疗方法CAR-T细胞药物Kymriah(tisagenlecleucel),适用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。这样的治疗药物获批,让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了新的合法的治疗选择。

 

Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗。每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞(称为淋巴细胞的一种白细胞)产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心,在那里进行遗传修饰(嵌合抗原受体或CAR的新基因表达),其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原(CD19)。一旦细胞被修饰,在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。

 

Kymriah的安全性和有效性在一项针对复发性或难治性B细胞ALL的儿科和年轻成人患者的多中心临床试验中得到证实。治疗三个月内的总体缓解率为83%。用Kymriah治疗有潜在的严重副作用。可能会产生例如细胞因子释放综合征(CRS)的风险警告,因为CRS的存在,会引起高热和流感样症状,因为CAR T细胞的快速增殖,也产生神经系统损伤的重度损伤反应。 CRS和神经系统事件都可能危及生命。

 

Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压(低血压)、急性肾损伤、发热和氧气减少(缺氧)。大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上,而Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞,因此存在长时间感染的增加风险。

 

同时,FDA还扩大了Actemra(托西珠单抗)的批准,以治疗2岁以上患者因CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的CRS副反应。在用CAR-T细胞治疗的患者的临床试验中,69%的患者CRS在一个或两个剂量的Actemra后两周内完全消除。

 

②凯特制药:Yescarta(axicabtagene ciloleuce)

 

2017年10月18日,(FDA)已批准嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)Yescarta(axicabtagene ciloleucel,前称KTE-C19)用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL,TFL)。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。

 

Yescarta的获批,是基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。该研究中,共计101例患者接受了Yescarta单次输注,其中72%的患者表现出缓解(总缓解率),51%的患者未检测到癌症残留。中位随访7.9个月的数据显示,在已实现完全缓解的患者中,估计的缓解持续时间(DoR)尚未达到。

 

安全性方面,该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS),31%的患者经历了神经系统毒性。最常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括:发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者,包括:CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。

 

CAR-T疗法与常规的小分子或生物疗法不同,它是由患者自身的细胞产生。治疗时,患者血液中的T细胞被提取出,经过改造后可表达出嵌合抗原受体,从而识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞及其他B细胞。Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR),CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白,包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。

https://www.mdanderson.org/publications/cancerwise/2018/02/car-t-cell-therapy--9-things-to-know.html

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm

https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm581216.htm

 

 

 

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