肿瘤免疫疗法,包括PD1、CTLA4、CAR-T细胞、TCR-T细胞、癌症疫苗、树突细胞、NK细胞、CTL细胞等,是目前全世界攻克癌症的研究热点。部分技术(PD1、CAR-T、CTLA)已经取得突破,被美国FDA批准作为药物临床治疗癌症,但大部分细胞治疗技术因为疗效问题,仍在临床试验研究过程中,或者被某些国家批准用于再生治疗(日本再生医疗法批准细胞技术辅助治疗癌症)。

CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤的限制

 随着免疫精准治疗的发展,如今CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)免疫疗法自出现以来已发展至第四代,针对血液肿瘤的靶点已经取得了很多突破性的进展,其中具有代表性的是FDA批准的诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病),而针对于实体瘤的研究却十分有限。而且,实体瘤(尤其是非小细胞肺癌)的靶标是有限的。
  全球肿瘤医生网专家解释道,CAR-T细胞脱靶效应限制了其在实体瘤中发挥作用,且大多数实体瘤缺乏特异的肿瘤抗原且存在肿瘤异质性。因此,获得理想靶抗原是CAR-T细胞在实体瘤中发挥杀伤作用的前提,理想的靶抗原应仅在肿瘤组织中表达,而在正常组织中不表达或者低表达。
  针对这一亟待解决的难题,中国科技大学的研究学者们采用肺癌的特异性生物标记物lunX mRNA,构建了CAR lunX T 细胞用于肺癌精准免疫治疗,研究表明,CAR lunX T细胞可以明显提高对于靶细胞的杀伤力,提高对于肺癌细胞的杀伤效率。这无疑是国人采用CAR-T疗法进军肺癌领域的一次伟大的尝试!

 

CAR-T技术原理

技术介绍

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染患者的T细胞,使其表达嵌合抗原受体,即CAR。患者的T细胞被“重编码”后,能够生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。


治疗流程:

分离:先要分离出病人的T细胞。

基因编辑:这是CAR-T的核心技术,也是每家公司技术上的核心竞争力(图B)。肿瘤细胞在和免疫细胞斗争的过程中,会隐藏自己的标记,避免被T细胞识别和摧毁。科学家通过基因编辑的手段,利用病毒传递遗传物质来重设T细胞,让T细胞的细胞膜有抗体的表达,能识别肿瘤特异性分子的蛋白,这样T细胞就像装上了「雷达眼睛」,让肿瘤细胞无处遁形。

扩增:如果把CAR-T比喻成一支军队,体外扩增就是招兵买马的过程。先利用磁珠活化T细胞,磁珠上包覆两种蛋白质,经特定信号蛋白的刺激后,就会进入扩增模式。5-10天后,每个CAR-T细胞会复制出100颗以上的CAR-T细胞。

回输:扩增好的CAR-T细胞通过注射进入人体。CAR-T细胞能辨识出肿瘤细胞表面的抗原,立即展开攻击,不再需要MHC或共同刺激配体的存在。

监控:常规的药物治疗都会产生不良反应或者副作用,活细胞更是如此,因此在注射后要密切关注病人的生命特征,随时处理突发状况。

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FDA批准的CAR-T疗法
药品名称企业适应症靶点售价获批时间
诺华的CAR-T产品KYMRIAH诺华公司
KYMRIAH
用于治疗复发性(经过治疗缓解后再次发作)或难治性的急性B系淋巴细胞白血病(B系r/r ALL)的患者(≤25岁)。完全缓解率(cr)大于90%CD1947.5万美金美国2017/8/30
吉利德的CAR-T产品YESCARTA吉列德
YESCARTA
YESCARTA是治疗成年人复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(包括大B细胞淋巴瘤)的一种疗法。非霍奇金淋巴瘤完全缓解率(cr):51%CD1937.3万美金2017/10/18
吉利德的吉列德
Tecartus
用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤,总缓解率93%、完全缓解率67%CD1937.3万美金2021/10/1
百时美百时美
Breyanzi
用于治疗大B细胞淋巴瘤,总缓解率73%、完全缓解率54%CD1941.03万美元2017/10/18
百时美百时美
Abecma
用于治疗多发性骨髓瘤,总缓解率72%、完全缓解率28%BCMA41.95万美元2021/3
药明巨诺药明巨诺
Relma-cel(瑞基奥仑赛注射液)
用于治疗大B细胞淋巴瘤,总缓解率75.9%、完全缓解率51.7%CD19129万人民币中国2021/09
南京传奇南京传奇
Carvykti(西达基奥仑赛注射液)
用于治疗大B细胞淋巴瘤,总缓解率73%、完全缓解率54%BCMA293万人民币中国2022/02
CAR-T疗法的适应症
  • 01

    目前,FDA批准的CAR-T细胞治疗产品仅用于经过。但现在临床试验开始评估CAR-T细胞治疗作为成人淋巴瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的第一线或第二线治疗。由于临床试验,每一种癌症患者都有不同的FDA批准的细胞疗法产品。

  • 02

     经过两次,是接受CAR-T细胞治疗的理想选择。直到2017年年底,对于已经通过两次治疗而未达到缓解的患者,没有标准治疗方法,CAR-T细胞疗法是FDA批准的唯一一种疗法,目前对这些患者显示出显著的益处。

  • 03

     用于治疗复发和顽固性非霍奇金淋巴瘤,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤和转化型的弥漫性大B细胞淋巴瘤。这些患者曾接受了至少两次其他治疗,但没有出现缓解,或是疾病出现复发。

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CART免疫疗法在实体肿瘤中的临床数据
首次用于肺癌

ESMO肿瘤免疫2018年大会上报道了全球首个PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗晚期非小细胞肺癌初步研究数据,这项研究是由广东药科大学附属第一医院等单位合作开展的。

【研究结果】
ESMO大会报道了6例入组患者的数据,输注CAR-T细胞后的头2周,所有患者的症状均有明显改善,肿瘤显著缩小,其中一例患者肿瘤尺寸由25x19x22mm 缩小到14x10x26mm。安全性方面,没有观察到细胞因子释放综合症(CRS),而且所有患者都没有记录到其他不良反应。

均获得了令人期待的结果。

这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上,在两项前瞻性I期研究中,患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。
  

总体生存率为63.5%

是一项由研究者发起的多中心探索性I期临床试验结果。由上海瑞金医院联合上海长征医院、江苏省人民医院血液科,采用南京传奇公司研发的针对BCMA抗原的双表位CART细胞 (LCAR-B38M),治疗了17例复发难治性多发性骨髓瘤,治疗结果为:
至随访截点,17例患者的中位随访时间为417天,总体生存率为63.5%,
  多发性骨髓瘤是血液系统第二常见恶性肿瘤,中国的发病率为1-2人/10万,好发于45岁以上人群,严重威胁老年人的健康和生命。   


疗效与安全兼收

2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中,来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合CAR-Ts和BiTEs两种抗癌新技术,对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗,在80%的小鼠中,脑内的肿瘤完全消失!   


抑制乳腺癌的生长

2019年5月24日,北卡罗来纳大学夏洛特分校研究人员在《Immunol》杂志上公布了在异种移植模型中,单剂量的MUC28z CAR-T细胞可显著抑制三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤的生长的临床研究。
 超过患者中,MUC1过表达且糖基化异常。所以与肿瘤相关的MUC1是侵袭性表型的标志物,并用作靶向免疫治疗的肿瘤新抗原。   


MUC1 CAR-T剑指头颈癌

2020年1月,《Cancer Medicine(癌症医学)》杂志发表的一项关于以MUC1作为靶点的CAR-T疗法对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的治疗效果。
研究表明,这项新型CAR-T细胞疗法能够在体内诱导HNSCC的肿瘤降解,证实CAR-T在治疗HNSCC患者中的潜在有效性。   

CAR-T治疗(485项临床试验)
CAR-T治疗(485项临床试验)
国内CAR-T细胞治疗优势
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5000多患者

中国医生已经为5000多名CAR-T细胞患者进行了治疗。

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多种CAR-T类型

中国医院已经开发出更多的CAR-T细胞类型,包括CD19,CD22。

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超过300项临床试验

中国有300多项临床试验,在全球排名第二。

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70-90%CR的
临床疗效

Car-T细胞疗法的临床效果与美国相似,但有些效果更好。

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细胞免疫治疗会诊专家
} CAR-T治疗相关医院
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CAR-T细胞治疗相关资讯
CAR-T细胞治疗相关临床试验
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CAR-T细胞免疫相关问题
Q:
上海吴孟超肿瘤医学中心,上海吴孟超肿瘤中心,上海吴孟超细胞治疗中心
A:
2020年5月5日,孟超肿瘤医院举行了试运行模拟演练。疫情防控期间,进院就诊的患者要走专门通道,出示绿码、测量体温、登记信息后,方可入院。[详细]
Q:
TILs,肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法,TIL治疗,TIL细胞治疗
A:
治疗后仅仅一个月,她已经和家人去高山滑雪了!第二次回输,超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞,浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小,体力恢复很快。[详细]
Q:
关于生命银行、吴孟超院士和白泽计划的简介
A:
关于细胞治疗的创始人是著名的肝胆外科专家吴孟超,他是中国科学院院士,被誉为“中国肝胆外科之父”。[详细]
Q:
什么是免疫细胞,为什么要存储免疫细胞,免疫细胞存储有必要吗
A:
人之所以健康、不得病,来自于免疫力的保护,而免疫力主要是靠免疫细胞实现的,免疫细胞是人体的健康卫士。[详细]
Q:
免疫细胞冻存,免疫细胞冻存价格、费用、多少钱
A:
我们的免疫细胞会随着血液在人体内不断地巡逻,清除对人体有害的各种病原微生物,保证人体的健康。[详细]
Q:
新一代CAR-T细胞疗法,第五代CART,通用型CART治疗
A:
本篇文章作者总结了通用CAR、通用T细胞的设计原理和开发以及通用型CAR-T细胞临床应用的最新进展。[详细]

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