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PD-1免疫疗法Case Report——胆道癌

来源:全球肿瘤医生网2017-10-30 10:46

胆道癌 (Biliary tract cancer BTC)起源于胆道上皮细胞,是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤。由于多数患者被确诊时病情已发展至晚期,因此胆道恶性肿瘤预后极差,且近年来发病率逐年增高。
靶向PD-1受体或PD-L1配体的免疫治疗的出现,因其令人鼓舞的治疗效果,近来已拿下了多种实体瘤的适应症,包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和膀胱癌等。然而,只有不到30%的患者能从这种新的免疫治疗策略中长期获益,因此找到能有效预测PD-1/PD-L免疫治疗的生物标记物是当前的研究热点。新英格兰医学杂志报道的Ⅱ期临床研究表明,对于肠癌和非肠癌患者,错配修复缺陷(MMR)与PD-1阻断剂的疗效呈现密切相关。MMR缺陷可导致典型的突变特征和异常高的突变负荷,特别是积累大量的插入/缺失突变,导致微卫星不稳定性(MSI)。位于基因编码区的MSI相关突变,产生大量高度免疫原性的新生抗原,导致抗肿瘤免疫反应的增强,这也是为什么PD-1阻断剂能够起效的原因。MSI表型在结肠癌和子宫内膜癌中发生频率最高,在其他各种恶性肿瘤中也有发生。这里,我们列举了一位胆道癌患者,伴有微卫星不稳定性,接受PD-1检查点抑制剂治疗成功的案例。
 
病例简介:
病人基本信息:女性,24岁,2014年4月右上腹腹痛,影像学显示,肝脏多发病灶,直径达5厘米,肿块位于胆总管,疑似肝外胆管癌。 病理显示低分化癌,肠型和CDX-2、CK阳性,CK20阴性,CA19-9:979 U/ml,CEA:99 μg/l。CT显示可疑肺结节。结肠镜检查未发现食管、胃和肠有原发病灶,确认为肠型胆道癌。RAS基因突变检测为阴性。进行MSI检测和错配修复蛋白(MMR)检测,显示微卫星高不稳定和MMR蛋白MLH1和PMS2的缺失。

由于患者诊断时年纪较小,BRAF V600E无突变,而且缺少肿瘤MLH1启动子甲基化,认为很可能是遗传性肿瘤。然而,无论是胚系突变分析和大片段缺失或重复筛查都没有发现MLH1基因致病突变。全外显子组测序发现高肿瘤突变负荷,存在239个SNP和48个插入/缺失突变,无CNV变化(图1)。
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图1. 病人肿瘤组织的拷贝数变异图
 
治疗方案:
先采用全身化疗:奥沙利铂和氟尿嘧啶(FOLFOX-4)和帕尼单抗。初始治疗效果好,12个月后出现进展,后改用伊立替康为基础的FOLFIRI方案,联合贝伐单抗,没明显改善,后选择手术,进行肿瘤全部切除。组织病理学分析显示,胆囊管处有肠癌分化的原发肿瘤病灶,直径为3厘米,上皮周围有高级别上皮内瘤变(图2)。
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图2. HE染色显示低分化腺癌,胆管和筛状生长模式和局灶性坏死。
 
不幸的是,病人术后不久出现复发性疾病,伴有多个新的肝脏病变。全外显子组测序肿瘤突变负荷(TMB )高,与MSI-H一致,由于FOLFIRI方案联合贝伐单抗方案没有控制住疾病,考虑到患者MSI-H、TMB高,继而选择PD-1阻断剂派姆单抗(2 mg/ kg 体重, q21 天)。服用四个剂量的派姆单抗(K药)后,患者肝脏病灶出现部分反应(图3),后继续使用,无任何自身免疫副作用,又继续使用4个剂量后,肝脏肿瘤负荷进一步减轻。目前,经过13个月的抗PD-1治疗最新CT显示病情稳定。
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图3:腹部磁共振成像在基线(A,B)和后续(C,D)。
 
亮点:
胆道癌患者,微卫星高不稳定(MSI-H),错配修复蛋白(MMR)缺失,全外显子组测序发现肿瘤突变负荷(TMB)高,在化疗出现进展后,使用PD-1检查点抑制剂K药,出现了很好的治疗反应,病灶明显减小。
  
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