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肺癌骨转移怎么治疗,肺癌骨转移如何治疗,肺癌骨转移的治疗新药莱古比星临床试验招募进行中

来源:全球肿瘤医生网2020-07-13 11:18

  肺癌骨转移怎么治疗,肺癌骨转移如何治疗,肺癌骨转移的治疗新药莱古比星临床试验招募进行中

  肺癌骨转移治疗

  骨是肺癌最常见的转移部位,发生率约30%,最常见于小细胞肺癌和分化差的非小细胞肺癌患者,最常见的形式为溶骨性破坏。早期肺癌骨转移的症状表现不明显,很容易忽视;但一旦发生到晚期,将发生严重的溶骨及骨痛,患者十分痛苦。

  若骨转移发生在机体重要承重骨,如颈椎、胸椎、腰椎等部位,可能造成瘫痪等重要后果,因此对发生骨转移的肺癌患者应及时采取有效治疗。

  目前临床上针对骨转移主要采取放射治疗,但并非每位患者都能承受放疗带来的不良反应及对身体的伤害。对于部分存在广泛转移的患者,仅采用放疗很难有效对病情进行控制。

  化疗也是治疗骨转移的重要方案之一。采用化疗治疗,不仅能够有效控制转移病灶的进展、缓解疼痛,还可以杀灭患者全身的癌细胞。由于肺癌患者在发生骨转移时,通常也存在其他脏器的潜在微转移灶,采用化疗进行全身治疗,对于这些潜在的转移灶同样可以产生治疗效果。

  近期,一款我国自主研发的新化疗药物莱古比星在骨转移的治疗中展现出了巨大的潜力,国内的肺癌骨转移患者有望迎来全新治疗方案。

  国内自主研发,泛癌种化疗新药莱古比星横空出世

  注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物,将6-马来酰亚胺基团(EMC)与四肽氨基酸基团(ALA-ALA-ASN-LEU)连接,并与多柔比星相偶联。

  莱古比星分子式

  6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合,能够形成稳定、无毒性的化合物,可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤,同时延长药物在患者体内的半衰期。

  而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构,当药物抵达肿瘤病灶时,受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活,释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星,从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡,同时刺激机体抗肿瘤免疫功能,达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果

  由于这样的特点,与多柔比星相比,莱古比星对于正常细胞的伤害更小,造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小,安全性更高

  

MTT法体外检测莱古比星中性条件下对4种正常细胞的抑制作用
多柔比星和莱古比星对比

  而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中,采用莱古比星治疗,在有效药物等含量的情况下,莱古比星的疗效比多柔比星更强。

  莱古比星小鼠试验

  临床前研究:联合PD-1治疗,疗效更加显著

  参考2019年发布的临床研究结果,多柔比星与PD-1联合应用,比其他联合用药方案的疗效更加显著,因此,研究者设计了莱古比星联合PD-1药物与多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验

  低剂量阿霉素与PD-1联合治疗显示相对其他联合治疗更优的合并疗效

  7倍完全缓解率

  在小鼠模型中的研究结果显示,多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%,莱古比星+PD-1达到了87.5%。

  也就是说,莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍!

  低剂量莱古比星(1/8MTD)和PD-1在CT26肿瘤模型中联合治疗

  有效抑制肿瘤的免疫逃逸

  肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与非成熟的髓细胞髓样抑制细胞(MDSC)是两类能够抑制免疫细胞功能的免疫细胞。肿瘤细胞能够利用这些细胞对人体免疫功能的抑制效果,逃避免疫功能的杀伤。

  研究中对比了采用多柔比星联合治疗与采用莱古比星联合治疗后的肿瘤部位浸润TAM及MDSC含量,结果显示,采用莱古比星联合治疗后小鼠肿瘤部位TAM与MDSC显著低于多柔比星。

  这意味着,接受莱古比星联合PD-1治疗的小鼠的免疫系统对于癌细胞的杀伤能力更强,也更好地解释了莱古比星联合疗法获得更好疗效的原因。

  莱古比星联合PD-1治疗的小鼠试验

  缩小肿瘤体积的效果更明显

  在缩小肿瘤体积方面,下图中为注射生理盐水(第一行)、仅使用莱古比星治疗(第二行)、仅使用PD-1治疗(第三行)和使用莱古比星联合PD-1治疗(第四行)后解剖小鼠获得的肝脏。浅红色为肿瘤病灶(原为肿瘤),深红色为正常肝脏组织。

  莱古比星使肿瘤缩小

  从图中可以清楚地看出,对比四种治疗方案的肿瘤体积,接受莱古比星联合PD-1治疗的小鼠肿瘤病灶体积最小,即缩小肿瘤体积的效果最明显。

  对骨转移效果更加显著

  由肿瘤骨转移病灶中肿瘤细胞诱导产生的破骨细胞会大量表达Legumain酶,这种酶的表达水平与骨痛呈正相关,即破骨细胞越多、分泌的Legumain酶越多,患者的骨痛程度就会越严重。

  而莱古比星具有杀伤破骨细胞与抑制感觉神经的作用效果,能够在控制患者全身病情的同时,对于局部骨转移病灶产生良好的治疗效果,同时有效减轻患者因肿瘤转移而导致的骨痛。

  莱古比星骨转移的治疗效果

  正因此,莱古比星是一类非常适合骨转移患者的化疗药物。对于乳腺癌骨转移患者来说,使用莱古比星治疗,有望在控制疾病的同时改善生活质量、减轻痛苦。

  我国自主研发的化学1类新药,临床研究开展中

  在疗效方面,与多柔比星相比,莱古比星的疗效是突破性的。由于其在心脏和免疫系统等正常组织中均以复合物的形式存在,因此造成的心脏毒性和免疫系统损伤更少、安全性更好。且其为泛癌种药物,针对多种实体瘤均有显著疗效,有望使更多患者受益。

  莱古比星毒性低临床前研究

  目前,莱古比星已经被认定为化学1类新药,并获得了国家药品监督管理局的临床试验批准(2018L02645),允许进行临床试验。就在近期,莱古比星的Ⅰ期临床试验开始招募患者了!

  莱古比星临床试验信息

  入选标准:

  1、年龄18~75周岁(含两端),性别不限;

  2、组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者,经标准治疗失败,或无标准治疗方案,或现阶段不适用标准治疗;

  3、根据RECIST 1.1版,至少有一个可评估的肿瘤病灶;

  4、ECOG体力评分0~1分;

  5、预计生存时间≥3个月;

  6、有充分的器官功能(结合血常规检查、肝功能检查、肾功能检查等数据进行评估)等。

   

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