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【招募患者】BGB-3111治疗复发或难治型华氏巨球蛋白血症(WM)有效性和安全性的单臂、开放性、多中心、II期临床研究

1. 试验药物简介

BGB-3111是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)特异性抑制剂,能够对B细胞恶性肿瘤起关键作用的受体信号发挥作用。

本试验适应症是复发或难治型华氏巨球蛋白血症(WM)。

 

2. 试验目的

根据第6届华氏巨球蛋白血症国际工作组标准修订版(IWWM, Owen 2013和NCCN guidelines, LymphoplasmacyticLyphoma/Waldenstrom’sMacroglobulinemia 2015 v2),由独立疗效评估委员会通过主要缓解率(MRR)来评价BGB-3111以160 mg口服剂量(PO)每日给药2次(BID),在复发或难治型华氏巨球蛋白血症(WM)受试者的有效性。MRR定义为在治疗过程中受试者达到部分缓解(PR)、非常好的部分缓解(VGPR)和完全缓解(CR)的比例。

 

3. 试验设计

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: II期

设计类型: 单臂

随机化: 非随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

试验人数: 40人

 

4. 入选标准

1 临床和组织学确认诊断的华氏巨球蛋白血症,并满足第7届WM国际工作组(Dimopoulos, 2014)中建议的至少一条治疗标准。

2 受试者必须提供组织标本进行中心病理确认。

3 既往病理报告和中心病理报告应由中心病理审阅后确认入组。

4 年龄≥18岁,性别不限。

5 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分为0~2。

6 接受过至少一线的华氏巨球蛋白血症既往治疗。最近采用的治疗方案确认无缓解(治疗期间病情稳定[SD]或疾病进展),或在治疗后确认发生疾病进展。

7 进入研究前7天内中性粒细胞≥0.75×109/L,且无生长因子支持治疗。

8 进入研究前7天内血小板≥50×109/L,且无生长因子支持或输血。

9 肌酐清除率≥30 mL/min(根据Cockcroft-Gault公式或来自肾病饮食调整[MDRD]公式的估算肾小球滤过率[eGFR]进行评估)。

10 谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3×ULN。

11 总胆红素≤2×ULN(除非确诊吉尔伯特综合征)。

12 国际标准化比值(INR)≤1.5和活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤2×ULN,因WM导致的已知狼疮样抗凝物质或获得性血管性血友病的受试者可与医学监察员讨论后入组。

13 超声心动图(ECHO)显示左心室射血分数(LVEF)≥50%(AHA, 2016)。

14 自体干细胞移植后至少6个月疾病复发的受试者可以入选研究。有资格入选的前提是受试者不得患有活动性相关感染。

15 有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间和研究药物末次给药后至少90天内采用高效的避孕措施。高效的避孕措施包括禁欲、子宫切除、双侧卵巢切除且持续6个月无月经出血、宫内节育系统、激素避孕法,例如注射避孕药、口服避孕药等。男性受试者必须绝育,即输精管切除,或者采用屏障法,同时女性伴侣采用上述有效的避孕措施,此外男性受试者在末次给药90天内不得捐献精子。

16 预期寿命>4个月。

17 可以提供知情同意书,可以理解并遵守研究各项要求。

 

5. 排除标准

1 存在由WM引起的中枢神经系统(CNS)受累。

2 入组前曾接受过BTK抑制剂治疗的患者。

3 在入组时证明有疾病转化。

4 在研究药物开始给药前7天内接受过类固醇激素(剂量相当于泼尼松 > 20 mg/天)抗肿瘤治疗类药物,3周内进行过化疗、靶向治疗、放疗或中草药的抗肿瘤药物,或4周内进行过抗体治疗。

5 筛选前4周内进行过大手术。

6 前期接受过化疗而毒性仍未恢复者(根据NCI-CTCAE 4.03毒性没有恢复到≤1级,脱发、中性粒细胞绝对计数(ANC)和血小板除外)。对于中性粒细胞绝对计数和血小板,请参考入选标准第7条[中性粒细胞]和第8条[血小板])。

7 进入研究前2年内存在其他活动性恶性疾病病史,以下情况例外:(1)经过恰当治疗的原位宫颈癌;(2)局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌;(3)得到控制并且经局部根治性治疗(手术或其他形式)的既往恶性疾病。

8 目前患有临床意义的活动性心血管疾病,如未经控制的心律失常、充血性心力衰竭、按照纽约心脏病协会(NYHA)功能分级确定的任何3级或4级心脏病,或在筛选前6个月内存在心肌梗死病史。

9 QTcF延长(定义为根据Fridericia公式QTcF>450 msecs)或其他显著的心电图异常,包括二度II型房室传导(AV)阻滞或三度AV阻滞。

10 不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病,例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎性肠病,或者部分或完全肠梗阻。

11 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。

12 已知患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,或者活动性乙型或丙型肝炎病毒感染(聚合酶链反应[PCR]显示阳性结果)。乙肝检测包括HBsAg、HBcAb、HBsAb,如果受试者HBsAg阴性但HBcAb阳性(不考虑HBsAb状态),则采用PCR技术检测乙肝病毒(HBV) DNA,表格中的可接受正常上限为1000 IU/ml,因为各中心所用的PCR试剂盒不同,HBV DNA检测的可接受正常上限应以各中心检测的正常值为准。丙肝检测包括丙肝病毒(HCV)抗体,如果患者的HCV抗体阳性,则采用PCR技术检测HCV RNA 。

13 孕妇或哺乳期妇女。

14 任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能不全。

15 接受细胞色素P450第3家族A亚族(CYP3A)的强效抑制剂或CYP3A强效诱导剂的药物治疗。

 

6. 主要研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省(州)

城市

1

中国医学科学院血液学研究所血液病医院

邱录贵

中国

天津

天津

2

北京大学人民医院

路谨

中国

北京

北京

3

江苏省人民医院

李健勇

中国

江苏

南京

4

华中科技大学同济医学院附属同济医院

周剑峰

中国

湖北

武汉

5

北京协和医院

周道斌

中国

北京

北京

6

浙江大学医学院附属第一医院

金洁

中国

浙江

杭州

7

上海交通大学医学院附属瑞金医院

赵维莅

中国

上海

上海

8

四川大学华西医院

谢丽萍

中国

四川

成都

9

苏州大学附属第一医院

颜灵芝

中国

江苏

苏州

10

广东省人民医院

钟立业

中国

广东

广州

11

河南省肿瘤医院

周可树

中国

河南

郑州

 

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