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【罗氏PDL-1招募患者10】比较ATEZOLIZUMAB或安慰剂联合紫杉醇、卡铂及贝伐珠单抗III期随机研究

1.       试验药物简介

Atezolizumab是罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体,本试验的适应症是卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和子宫外Müllerian来源癌症

 

2.       试验目的

评价Atezolizumab对比安慰剂与紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合用药在所有患者和程序性死亡配体1PD-L1)阳性肿瘤患者中的有效性,评价Atezolizumab对比安慰剂与紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合用药的安全性和耐受性,描述Atezolizumab与紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合给药的药代动力学特征。

 

3.       试验设计

试验分类:       安全性和有效性

试验分期:       III

设计类型:       平行分组

随机化:           随机化

盲法:               双盲

试验范围:       国际多中心

试验人数:       总体1300人,中国150

 

4.       入选标准

已签署知情同意书。

研究者认为受试者能够遵守本研究方案。

接受组织学诊断的卵巢上皮癌(EOC)、原发性腹膜癌或输卵管癌,并满足以下标准:组织学上确认为子宫外Müllerian来源的所有上皮细胞肿瘤(不接受FNA,细胞学和/或细胞块);对于接受初次性肿瘤减灭术的患者:国际妇科肿瘤联合会(FIGOIII期,具有大体(肉眼可见的或可触及)残留病灶,或IV期;对于合格标准并不要求术后影像学检测显示有可测量病灶;FIGO分期将在完成初次盆腹腔手术后评估,手术提供适当组织用于组织学评估和诊断,并且可用于探索性生物标志物研究;初次性肿瘤减灭术必须在随机分组之前42天内进行;对于接受新辅助化疗和间隔手术的患者:接受新辅助化疗的患者还必须计划在治疗周期3后接受间隔手术。采用强制性活检组织样本(如,通过空芯针或手术获得;来自腹水和/或胸腔积液的FNA或细胞块不足以满足要求)确认子宫外Müllerian来源肿瘤的组织结构,并进行探索性生物标志物研究;接受新辅助化疗的患者包括,认为通过手术切除后疾病范围和/或分布导致大体残留病灶的患者(如,不可切除的粟粒性腹膜转移癌,显著膈疾病,显著肠系膜根部受累,范围超过胃大弯的弥散性肿瘤,肠系膜根部广泛粟粒性癌症,胃部肿瘤浸润,肝脏表面损伤)。

东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为012

预期寿命> 12周。

满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能,这些检查结果需在随机分组前14天内获得:ANC1500个细胞/μL(未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗),淋巴细胞计数≥500/μL,血小板计数≥ 100,000/μL,且未进行输血,血红蛋白≥9.0 g/dL患者可通过输血达到该项标准,血清肌酸酐≤ 1.5 ×机构正常上限(ULN),血清胆红素≤ 1.5 × ULN,血清胆红素水平≤3× ULN的已知患Gilbert病患者可入选研究。ASTALT和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5 × ULN,除以下情况以外:确诊肝转移的患者:AST/ALT5× ULN,确诊出现肝转移或骨转移的患者:ALP 5×ULN。对于未接受抗凝血治疗的患者:INRaPTT1.5 × ULN

对于接受抗凝血治疗的患者:稳定抗凝血治疗方案。

对于具有生育能力的女性:同意在治疗期间以及Atezolizumab末次给药后至少5个月内以及贝伐珠单抗、紫杉醇或卡铂末次给药后6个月内(以后发生者为准)保持禁欲(避免异性性交)或采取年失败率<1%的避孕措施。若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态(连续无月经时间≥12个月,且除绝经之外无其他原因),且未接受过绝育手术(摘除卵巢、输卵管和/或子宫),则认为该患者有生育能力。年失败率<1%的避孕方法包括但不限于双侧输卵管结扎和/或闭塞、男性绝育术和宫内节育器。应参考临床研究持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如,日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法)和体外射精是不合格避孕方法。

愿意并且能够遵守既定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序,包括完成PRO调查问卷。

10 能够获得代表性福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样本(存档样本或新鲜预处理组织),可为石蜡包块(首选)或至少20张未染色切片。对于基线期未染色切片少于20张(但不得低于14张)的患者,经与医学监查员协商后,可认为合格。肿瘤样本必须在肿瘤含量和活性肿瘤组织含量上具有良好的质量,且必须在入组前评估程序性死亡配体1PD-L1)的表达。肿瘤组织PD-L1表达不可评估的患者不能合格入选本研究。如果递交了多个肿瘤样本(如,存档样本和来自病灶的组织),只要1份样本的PD-L1可评估,患者就可能合格。为了进行分层,患者的PD-L1评分为样本中的最高PD-L1评分。可接受样本包括从手术或空芯针活检获得的样本(每个石蜡包块至少取3个针刺样本)。首选FFPE肿瘤样本的石蜡包块。不接受FNA或来自腹水或胸腔积液的细胞沉淀样本。骨转移灶中获取的肿瘤组织不适合做PD-L1表达评估,不接受此类活检样本。

11 对于入选中国扩展期的患者,必须居住在中华人名共和国。

 

5.       排除标准

收到当前诊断结果为交界性卵巢上皮肿瘤(原名为低度恶性潜能肿瘤)。

仅接受过手术治疗的复发性侵入性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌(如,IA期或IB期上皮性卵巢癌或输卵管癌患者)。对于既往诊断为交界性肿瘤并通过手术切除,且随后出现不相关、新发侵入性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者,如果从未因任何卵巢肿瘤接受过化疗,则可合格入选研究。

患有非上皮性卵巢肿瘤(如,生殖细胞瘤,性索间质瘤)。

既往接受任何部位的腹腔或盆腔放疗,允许既往因局灶性乳腺癌、头颈癌或皮肤癌接受局部放疗,但需在研究治疗开始前> 5年完成,且患者保持疾病未复发或未出现转移。

既往因任何腹腔或盆腔肿瘤接受过化疗,包括因卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌进行的NACT,允许患者既往因局灶性乳腺癌接受辅助化疗,但需在研究治疗开始前>5年完成,且患者保持疾病未复发或未出现转移。

接受过任何生物学和/或靶向治疗(包括但不限于疫苗、抗体和酪氨酸激酶抑制剂)或激素疗法,以控制和/或治疗上皮性卵巢癌或原发性腹膜癌。

同时患有原发性子宫内膜癌。

既往有原发性子宫内膜癌病史,以下除外:对于既往诊断为患子宫内膜癌的患者,如果满足以下所有条件,则允许入选:IA期癌症,侵入浅表子宫肌层,未侵入淋巴管,<3级或非低分化亚型,包括乳突浆液、透明细胞或其它FIGO 3级病灶。

除外非黑色素瘤皮肤癌和上述其它特定恶性肿瘤,近5年内接受过其他侵入性恶性肿瘤或既往癌症治疗,且禁忌本方案治疗(如,上文中所述,允许5年前完成的既往乳腺癌辅助化疗)。

10 在研究期间怀孕、哺乳或计划在研究期间怀孕。

11 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应、速发型过敏反应或其他超敏反应史。

12 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或Atezolizumab或贝伐珠单抗制剂任何成分过敏或有超敏反应。

13 自身免疫性疾病或免疫缺陷病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化,以下除外:接受稳定剂量甲状腺激素替代疗法的自身免疫相关甲状腺机能减退患者可合格入选研究。通过稳定剂量的胰岛素给药方案治疗后,血糖得以控制的1型糖尿病患者合格。患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅伴有皮肤病表现的白癜风患者(如,患有银屑病性关节炎的患者从研究中排除)如果符合以下所有条件,则可入选研究:皮疹覆盖面积必须小于身体表面积的10%,基线时疾病得到充分控制,并且仅需使用低效局部甾体类药物,过去12个月内基础疾病未出现急性加重(即,不需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨喋呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效价或口服类固醇治疗)。

14 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部计算机断层扫描(CT)筛选时发现活动性肺炎证据,以下除外:局部放射区具有放射性肺炎(纤维化)病史的患者可参与本研究。患者仍必须满足上述所有其它放疗排除标准。

15 HIV检测结果为阳性。

16 患有活动性乙肝病毒(HBV)感染(慢性或急性),定义为筛选期乙肝表面抗原(HBsAg)检测结果呈阳性,以下情况除外:对于既往HBV感染或HBV感染已治愈(定义为筛选时HBsAg检测结果阴性,而总乙肝病毒核心抗体[HBcAb]检测结果阳性)的患者,如果HBV DNA为阴性或不可检出,则可参与本项研究。

17 患有活动性丙肝病毒(HCV)感染,定义为筛选时,HCV抗体检查呈阳性,且HCV RNA检查呈阳性。

18 患有活动性肺结核。

19 开始研究治疗前4周内出现严重感染,包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等。

20 研究治疗开始前2周内接受口服或静脉注射抗生素,以下情况除外:接受预防性抗生素治疗的患者(如,尿路感染预防治疗,牙科手术前)有资格入选。

21 患有重大心血管疾病,如纽约心脏病学会定义的心脏疾病(II级或更高)、开始研究治疗前3月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛,已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数 < 50%的患者,必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗,必要时可咨询心脏病专家。

22 首次贝伐珠单抗给药前28天内接受大型手术,或预期将在研究期间接受大型手术,接受NACT且需要进行间隔手术的患者除外。这包括但不限于疾病进展前的腹部手术(剖腹手术或腹腔镜检查),如结肠造口术或逆转肠造口、治疗期间或二次细胞减灭术、或二次探查手术。有关外科操作分类方面的任何问题,请在患者入组前咨询医学监查员。

23 开始研究治疗前4周内接受过减毒活疫苗治疗,或预期将在研究期间需要接受此类疫苗治疗。

24 既往同种异体骨髓移植或实体器官移植。

 25 具有任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果,并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验药物、或影响研究结果可靠性的疾病或状况。

26 接受任何已批准或研究性抗癌治疗,包括化疗或激素疗法,但以下情况除外:允许使用激素替代疗法或口服避孕药。

27 目前或近期(随机分配前10天内)使用了阿司匹林(>325 mg/天)或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑。

28 接受了其他试验性药物治疗或参与其他抗癌治疗目的的临床研究。

29 既往接受过CD137激动剂或免疫系统检查点阻断治疗、抗-PD-1、抗-PD-L1或抗-细胞毒T-淋巴细胞相关蛋白4治疗抗体。

30 在研究治疗开始前4周内或5个药物半衰期内(以较长者为准)接受过全身免疫刺激剂治疗(包括但不限于干扰素[IFN]或白介素[IL]-2)。

31 研究治疗开始前2周内,接受过全身免疫抑制药物治疗(包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]药物),以下除外:已接受急性、低剂量、全身性免疫抑制药物治疗的患者有资格入选研究。使用皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘的患者、以及使用盐皮质激素类(如氟氢可的松)和低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺皮质功能减退的患者可以入选。

32 患有未充分控制的高血压(定义为收缩压 > 150 mmHg/或舒张压> 100 mmHg),允许接受抗高血压治疗以达到上述参数值。

33 既往患有高血压危象或高血压脑病病史。

34 研究治疗开始前6个月内患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤或近期患有周围动脉血栓形成)。

35 研究治疗开始前1个月内具有咯血病史(每次发作时伴有≥ 1/2茶匙鲜红色血液)。

36 具有活动性出血、易出血体质、凝血功能障碍和涉及大血管的肿瘤的证据(未接受抗凝治疗)。

37 研究首次治疗日的前6个月内,具有任何CNS疾病病史或体检时发现任何CNS疾病证据,包括原发性脑瘤、CNS转移、标准医学治疗无法控制的癫痫、任何脑转移或脑血管意外(卒中)病史、一过性缺血发作或蛛网膜下出血。

38 出于治疗性目的,目前正在使用全剂量口服或肠外抗凝剂或溶血栓药物治疗但在研究治疗开始前尚未稳定,以下除外:仅INRaPTT在治疗限度内(按照招募机构的医学标准),且患者在研究治疗开始前抗凝剂药物剂量已稳定,则允许使用全剂量口服或肠外抗凝药物。如果在研究治疗开始前,药物活性致使INR<1.5×ULNaPTT在正常范围内,则允许对静脉导管进行预防性抗凝治疗。允许使用低分子量肝素预防深静脉血栓。

39 在贝伐珠单抗首次给药前7天内进行空芯针活检或其他小型外科操作,不包括放置血管通路装置。

40 研究治疗开始前6个月内,具有腹瘘或气管食管瘘或胃肠穿孔病史,以下除外:肉芽切口正在二次愈合(次要目的)且无筋膜裂开或感染证据的患者可合格入选研究,但需要每周进行一次伤口检查。

41 出现胃肠道梗阻临床体征,需要常规非肠道水合治疗、胃肠外营养补充或置管喂养。

42 有证据表明腹部存在自由空气,通过穿刺术或近期手术无法解释。

43 严重未愈合伤口、活动期溃疡或未治疗的骨折。

44 通过尿试纸检查或尿蛋白/肌酐比例显示蛋白> 1.0证实存在蛋白尿,基线时尿分析试纸显示有≥ 2+种蛋白质的所有患者必须进行尿蛋白/肌酐比例测定,证明蛋白含量≤ 1.0

45 已知对贝伐珠单抗中的任何成分过敏。

46 已知对紫杉醇中的任何成分过敏。

47 NCI CTCAE v4.0标准,存在分类为2级及以上的周围神经病变。

48 已知对含铂化合物有重度过敏反应史。

49 已知对包含Cremophor EL的药物(如环孢素浓缩注射液和替尼泊苷浓缩注射液)有重度超敏反应史。

 

 

6.       研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省(州)

城市

1

复旦大学附属肿瘤医院(上海市肿瘤医院)

吴小华

中国

上海

上海

2

上海交通大学医学院附属仁济医院

狄文

中国

上海

上海

3

北京肿瘤医院

高雨农

中国

北京

北京

4

中国医学科学院北京协和医院(北京协和医院)

曹冬焱

中国

北京

北京

5

四川大学华西第二医院/华西妇产儿童医院

尹如铁

中国

四川

成都

6

浙江省肿瘤医院

朱笕青

中国

浙江

杭州

7

浙江大学医学院附属妇产科医院

程晓东

中国

浙江

杭州

8

重庆市肿瘤医院

周琦

中国

重庆

重庆

9

河南省肿瘤医院

王莉

中国

河南

郑州

10

江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)

程文俊

中国

江苏

南京

11

苏州大学第一附属医院

陈友国

中国

江苏

苏州

12

天津市中心妇产科医院

曲芃芃

中国

天津

天津

13

东南大学附属中大医院

蔡云朗

中国

江苏

南京

14

广西医科大学附属肿瘤医院

李力

中国

广西

西宁

15

山西省肿瘤医院

孙立新

中国

山西

太原

 
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