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【默克PDL-1招募患者1】中国实体瘤受试者中的I、Ib期研究评价avelumab安全性、耐受性和药代动力学并在选定适应症中扩展

1.       试验药物简介

Avelumab (MSB0010718C)是默克研发的抗PDL-1单克隆抗体,FDA20173月份批准其用于治疗一种叫做默克细胞癌(MCC)的罕见皮肤癌

本试验的适应症是实体瘤(剂量递增期)、食管鳞癌(剂量扩展期)

 

2.       试验目的

主要目的:剂量递增期  评价avelumab(MSB0010718C)单药治疗在中国受试者中的最大耐受剂量(MTD

          评价avelumab在中国受试者中的药代动力学(PK)特征

          剂量扩展期  独立审查委员会(IRC)根据RECIST 1.1标准评价食管鳞癌(ESCC)扩展队列中avelumabESCC的最佳总体疗效(BOR)和缓解持续时间(DOR) 

          评价avelumab在中国受试者中的PK特征

 

3.       试验设计

试验分类:药代动力学/药效动力学试验

试验分期: I

设计类型:单臂试验

随机化:   非随机化

盲法:        开放

试验范围:国内试验

试验人数: 74

 

4.       入选标准

签署书面知情同意。

年龄≥ 18岁的中国男性或女性受试者。

近期获得的、适合评价MSI表型/TMBPD-L1表达的含肿瘤组织(来自6个月内非放射区域的活检标本)的经福尔马林固定、石蜡包埋组织块,或至少12张未染色肿瘤组织玻片(1周内制备)。

组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性实体肿瘤,无标准治疗,或标准治疗失败。

进入研究时ECOG体能状态评分01分。

预计寿命至少3个月。

至少有1个符合RECIST 1.1标准判断的可测量病灶用于疗效评价。注既往放疗区域病灶为不可测量病灶,除非放疗以后有明确记录证明病灶进展。

适当的造血功能白细胞计数≥ 3 × 109/L;绝对中性粒细胞计数≥ 1.5 × 109/L;淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L;血小板计数≥ 100 × 109/L;血红蛋白≥ 90 g/L(可以是输血之后)

适当的肝功能:总胆红素≤ 1.5 ×正常值上限 (ULN);天冬氨酸转移酶 (AST)  2.5 × ULN;丙氨酸转氨酶 (ALT)  2.5 ×ULN

10 适当的肾功能:根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥ 50 mL/min

11 有生育能力的女性在临床筛选期妊娠试验阴性。本研究有生育能力的女性定义为“所有青春期后的女性,但年龄相关的自然(自发)绝经连续≥ 12个月且卵泡刺激素(FSH)升高> 40 mIU/mL、或接受过手术绝育、或无性生活的女性除外”。

12 有生育能力的男性或女性必须采用高效避孕措施(即避孕方法的失败率小于1%每年)

 

5.       排除标准

既往接受过任何抗体或针对T细胞辅助调节蛋白(免疫检查点),例如PD-1PD-L1、细胞毒T淋巴细胞抗原-4CTLA-4)、4-1BBLAG-3TIM-3或抗-CD127等阻断剂的药物治疗。既往肿瘤疫苗治疗可接受。

同时接受另一种抗肿瘤治疗(例如,细胞减灭治疗,放疗[除了骨的姑息性放疗*和浅表病灶的放疗以外],免疫治疗,或除了促红素以外的细胞因子治疗)。不允许研究药品首次给药前28天以及研究过程中进行覆盖30%以上骨髓区域的放疗。

3 Avelumab首次给药前28天内实施了诊断性活检以外的大手术,和/avelumab给药前28天内受试者尚未从手术中完全恢复。

同时使用禁忌药。

快速疾病进展(例如溶瘤综合征)。

有活动性脑转移的受试者,符合以下标准的受试者除外曾接受局部脑转移灶治疗,治疗后至少4周无进展,不需要甾体类激素维持治疗,且无局部脑转移灶引起的进行性神经系统症状(脑转移灶治疗后的后遗症可以接受)

本研究以外的既往恶性疾病,但除了以下情况之外:宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤非黑色素瘤肿瘤、或其他恶性肿瘤至少5年前接受手术和/或放疗且此后无复发证据。

开始avelumab治疗之前28天内使用过其他研究药品,或其他研究药品的使用距离avelumab开始治疗的时间小于该药品的1个给药周期(以时间更短者为准)

既往实体器官或骨髓移植史。

10 严重的急慢性感染,例如:未控制的急性感染;既往人免疫缺陷病毒(HIV)检测阳性,或既往诊断获得性免疫缺陷综合征。HIV感染状态不明的受试者需进行HIV病毒检测并可能需要提供知情同意书。如果HIV感染状态不明但不同意检测HIV的受试者不能入选本研究;临床筛选时乙肝病毒(HBV)表面抗原阳性,和/或确定丙肝病毒(HCVRNA检测阳性(如果抗HCV抗体阳性,在临床筛选期需进行HCV-RNA检测)

11 受试者存在免疫刺激药物治疗后可能恶化的活动性自身免疫性疾病,除了以下情况之外:I型糖尿病、白癜风、银屑病、甲状腺功能低下或亢进且不需要免疫抑制剂治疗的受试者;因任何原因接受免疫抑制剂(例如甾体类激素)的受试者需在avelumab开始给药前逐步停用此类药物(肾上腺功能不足者除外,此类受试者可以按照生理替代剂量继续使用皮质类固醇,其剂量相当于每日≤ 10mg强的松)。应排除不允许逐步停用免疫抑制剂的受试者。可接受系统暴露量低的其他甾体类激素使用情况(外用、经鼻、经眼或吸入)。

12 既往或正在使用全身用甾体类激素治疗急性过敏,除非预计甾体类激素的给药在14天内完成,或14天后的每日用量≤ 10 mg强的松或其他等量激素。

13 既往对单克隆抗体的重度超敏反应(NCI-CTCAE 4.03版≥ 3级),任何过敏史,或哮喘未控制(如≥ 3个哮喘特征,即部分控制哮喘或未控制哮喘)。

14 与既往治疗(包括任何既往的研究性药物)相关的NCI-CTCAE 4.032级或2级以上持续毒性(除了< 3级的神经病变和任何级别的脱发以外)。

15 神经病变≥ 3级。

16 妊娠或哺乳。

17 酒精或药物滥用。

18 既往不能控制的并发症,包括但不局限于:标准治疗后仍不能控制的高血压(未稳定至150/90 mmHg或以下),或不能控制的活动性感染,或不能控制的糖尿病(例如,糖化血红蛋白≥ 8%)

19 有临床意义(活动性)的心血管疾病:脑血管意外/卒中(入组前6个月内);心肌梗死(入组前6个月内)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(纽约心脏学会分级≥ II)或需要药物治疗的严重心律失常(包括根据Fridericia方法矫正的QT间期延长超过470 msec、安装起搏器、既往诊断为先天性长QT综合征)。

20 研究者判断可能会影响受试者对avelumab耐受性的其他所有严重疾病(如炎性肠病、结肠炎、肺炎及纤维化)。

21 任何可能妨碍知情同意理解或演示,或导致不依从方案的精神疾病。

22 Avelumab首次给药前28天内以及研究过程中接种疫苗,除了灭活疫苗(例如灭活的流感疫苗)以外。

23 受试者无法律行为能力或法律行为能力受限。

 

6.       研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省(州)

城市

1

广东省人民医院

陈华军

中国

广东

广州

2

吉林省肿瘤医院

程颖

中国

吉林

长春

3

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

潘宏铭

中国

浙江

杭州


  
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