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本次讲课聚焦结直肠癌靶向、免疫治疗核心进展及罕见肿瘤研究探索,围绕关键靶点突破、治疗策略优化及特殊人群诊疗展开,为临床实践提供新方向。
结直肠癌靶向治疗聚焦三大核心靶点,均取得重要突破。BRAF 突变(占比 5%)方面,Breakwater 研究实现里程碑式进展,将化疗联合双靶治疗推至一线,客观有效率达 66%(较传统化疗提升 30 个百分点),PFS 达 1 年,OS 延长至 30 个月,显著改善患者生存。未来探索方向包括一线治疗后三线 / 四线再挑战该方案,以及联合免疫治疗的可行性。HER2 阳性(占比 4%)领域,小样本研究显示化疗联合抗 HER2 药物一线有效率超 90%,局部进展期直肠癌新辅助治疗中已出现 PCR 病例,全球随机对照研究预计明年公布阳性结果,有望确立一线治疗地位,ADC 及双抗 ADC 药物为后续探索重点。KRAS 突变赛道竞争激烈,G12C 抑制剂单药疗效有限,联合抗 EGFR 抗体后 PFS 可提升约 2 个月,目前全球正开展一线化疗联合 KRAS 抑制剂研究,未来有望改变 RAS 突变(占比 60% 以上)患者治疗格局,G12D、泛 KRAS 抑制剂研究也在推进中。
免疫治疗方面,MSI-H 结直肠癌诊疗持续优化。Atomic 研究证实,三期患者术后化疗联合 1 年 PD-L1 抑制剂治疗,DFS 提升 10 个百分点,但需关注 18% 的三级以上免疫相关不良反应风险,且仍有 13% 患者复发,需进一步明确适用人群及治疗时长。Checkmate 8HW 长期数据显示,双免治疗较单免在四年 PFS 上仅提升 13%,且未达统计学差异,提示部分患者单免治疗即可获益,精准筛选优势人群是未来方向。免疫耐药后治疗有新突破,RNA-DNA 解旋酶抑制剂针对 MSI-H 免疫耐药患者,疾病控制率近 80%,PFS 达 8 个月,为该类患者提供新选择。此外,TKI 联合 PD-1 的 Stella 303 研究虽获阳性结果,但 OS 仅延长 1.5 个月,获益有限;强方案联合免疫(如三药化疗 + 抗血管 / 抗 EGFR + 免疫)未显示显著优势,提示需通过深度学习筛选 CMS 分型等优势人群。
罕见肿瘤研究同步推进。针对间皮瘤(腹膜间皮瘤少见)的 Hippo 通路抑制剂,在标准治疗失败患者中 ORR 达 12%-26%,为无有效治疗方案的患者带来希望。讲者所在中心开展罕见肿瘤(钢管鳞癌、腹膜间质瘤等)临床研究,采用瑞格菲尼联合双免疫方案,药物全免费,目前已入组 11 例钢管鳞癌患者,为罕见肿瘤诊疗积累数据。
综上,结直肠癌治疗已进入精准靶向与免疫优化的新阶段,BRAF、HER2、KRAS 靶点研究推动一线治疗革新,MSI-H 人群免疫治疗需精准分层;罕见肿瘤也逐步获得关注,新靶点药物与联合方案探索为患者带来更多可能。未来需持续聚焦人群筛选、方案优化及耐药后治疗,进一步提升治疗疗效与精准度。