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本次讲课聚焦 ALK 阳性肺癌这一 “钻石突变” 肿瘤的靶向治疗进展，围绕一线治疗、耐药管理、脑转移防控、多场景治疗应用等核心方向展开，凸显 “活得久 + 活得好” 的慢病化管理目标，为临床实践提供关键参考。
ALK 阳性肺癌在整体肺癌中发生率约 6.7%，患者以年轻、不吸烟的腺癌人群为主，极少与 EGFR、KRAS 共突变。其被称为 “钻石突变” 的核心原因是靶向治疗可实现超长生存，一线 PFS 已突破 5 年，部分患者达成 10 年慢病管理，但 30% 患者初诊即伴脑转移，50%-70% 患者 5 年累积脑转移发生率高，成为治疗核心挑战。
一线治疗方面，二代、三代 ALK-TKI 较一代克唑替尼实现显著突破。国产二代药物伊鲁阿克凭借 Inspire 研究 45.4 个月的中位 PFS（较一代 14.6 个月大幅提升，HR=0.29），成为首个获批一线治疗的国产药物。三代洛拉替尼与伊鲁阿克表现突出，中位 PFS 均超 45 个月。值得注意的是，无论经典 EML4-ALK 融合还是罕见融合亚型，疗效无显著差异，且肿瘤缓解深度与 PFS 正相关，首次评估达大 PR 的患者生存获益更显著。
脑转移防控是治疗重点。一代药物入脑效果差，二代、三代药物大幅提升血脑屏障穿透率。伊鲁阿克在二代药物中颅内 ORR 达 90.9%，颅内 DOR 近 2 年，基线伴脑转移患者 PFS 达 2 年；三代洛拉替尼凭借低血药浓度优势，对脑转移患者更具优势，成为基线脑转移患者的优选。
耐药管理方面，ALK 耐药分为依赖型（如 G1202R 突变）与非依赖型（旁路激活等）。一线直接使用二代 / 三代 TKI 可降低后续耐药风险，其中洛拉替尼治疗一代耐药患者中位 PFS 达 26.3 个月，伊鲁阿克达 19.8 个月；二代 TKI 耐药后换药中位 PFS 约 6 个月，伊鲁阿克可达 8.1 个月；三代耐药后换回二代仍有一定获益，小样本研究显示 12 个月 PFS 率达 66.6%。
不良反应与生活质量备受关注。伊鲁阿克在二代 TKI 中安全性更优，无发生率超 20% 的常见不良反应，便秘、水肿等不良反应发生率低，显著提升患者长期治疗依从性。
多场景治疗取得突破。辅助治疗领域，Alina 研究支持阿来替尼获批术后辅助，国内恩沙替尼三期研究 3 年 DFS 获益显著（HR=0.2）；新辅助治疗中，相关研究 MPR 达 67%、PCR 达 33%，R0 切除率 100%。三期不可切患者治疗类比 EGFR 模式，伊鲁阿克联合放化疗的前瞻性研究显示，1 年 PFS 达 100%，肿瘤缩小率 86%，且安全性良好，CT-DNA 指导治疗或成未来探索方向。
综上，ALK 阳性肺癌靶向治疗已进入慢病化管理时代，二代、三代 TKI 的迭代提升了疗效与入脑效果，国产药物表现亮眼；治疗场景从一线拓展至辅助、新辅助及不可切患者，同时兼顾安全性与生活质量，为患者带来全周期治疗解决方案。
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