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免疫治疗与PD-L1这些千丝万缕的关系,用药前你必须了解!

2018-12-184115
 医学博士Amishi Desai表示,在为转移性IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者选择 免疫治疗方案时,所有决定一定要依赖于PD-L1的表达状态。

 在过去的几年中,免疫疗法的长足进展彻底改变了NSCLC患者的治疗传统。例如,PD-1抑制剂派姆单抗-pembrolizumab(Keytruda,民间称K药)已获得监管机构的批准,用于NSCLC的一线和二线治疗。

最近,在2018年12月,FDA批准阿特朱单抗-atezolizumab(Tecentriq,民间称T药)与贝伐单抗(Avastin)、卡铂和紫杉醇联合使用,用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗,但PD-L1表达不是必需的,不用考虑PD-L1的表达情况,换句话说不用为了这个疗法单独再做一次基因检测。

纳武单抗-Nivolumab(Opdivo,民间称O药)和atezolizumab也可用于二线治疗。虽然PD-L1表达被认为是不太完美的生物标志物,但它仍被用作临床决策的工具,以确定这些药物在NSCLC患者中是否适用。

据美国Upai大学医院教授Desai称,最近试验中出现的数据也被用来为治疗决策提供信息,根据PD-L1的表达情况选择用药方案,评估临床效果。Desai说,在决定治疗方案时,患者根据PD-L1表达情况分为3个等级:PD-L1≥50%,PD-L1<50%和PD-L1<1%的患者。

对于PD-L1≥50%的患者,用药如何选择?

例如,来自III期KEYNOTE-024试验的数据显示,与标准化疗相比,PD-L1表达≥50%的患者的一线pembrolizumab治疗,中位总生存期(OS)增加了一倍多。使用pembrolizumab的中位OS为30.2个月,而标准化疗组为14.2个月,死亡风险降低37%。

对于且PD-L1表达> 50%的非鳞状NSCLC患者中,Desai提出了一种由化疗加免疫疗法组成的联合治疗方案,如III期KEYNOTE-189试验所示,该试验评估了pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂的安全性和有效性。与化疗单独相比,对于没有EGFR或ALK突变的NSCLC患者,在化疗中加入pembrolizumab可降低51%的死亡风险,2018年8月,基于这项数据,FDA批准该组合疗法的一线用药。

根据KEYNOTE-024试验,在PD-L1≥50%特定选择(EGFR野生型、ALK阴性)NSCLC人群中,一线使用pembrolizumab是很好的治疗策略。试验结果显示,一线治疗组的中位生存时间达到 30 个月,二线治疗组为 14.2 个月。一线治疗组的总生存期延长了近 16 个月,减少死亡风险 37%。每3周注射一次,每次200毫克的用量。

对于PD-L1<50%的患者,用药如何选择?

对于PD-L1表达<50%的患者,将患者群体分为鳞状和非鳞状。采用的方法也是化疗加免疫疗法,结果分别如下两个重磅研究所示,无论PD-L1表达如何,两类患者均能从免疫治疗中获益。

①在III期KEYNOTE-407试验中,在患有鳞状NSCLC的患者中,它可以是卡铂和紫杉烷加pembrolizumab,已经证明可以改善无进展生存期(PFS)和OS 。吉林省肿瘤医院程颖院长表示,从KEYNOTE407研究现有结果看,pembrolizumab联合化疗无需进行患者人群选择,因为PD-L1表达分层分析显示,<1%、1-49%和≥50%各组患者的结果均优于单纯化疗组患者,PDL1表达≥50%的患者结果并不优于<1%和1-49%组的患者,所以pembrolizumab联合化疗适合所有晚期肺鳞癌。

②在KEYNOTE-189试验中,对于非鳞状NSCLC患者,化疗(培美曲塞+卡铂方案)加pembrolizumab的组合再次改善了PFS和OS。解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任王俊教授评价道,根据生存的亚组分析显示,PD-L1表达<1%的亚组也能从pembrolizumab联合化疗中获益(联合组ORR为32.3%),只是相比较于PD-L1表达≥1%的患者,获益程度较小,这与单药二线pembrolizumab治疗的结果一致。

对于PD-L1表达量很低甚至没有表达的患者,免疫疗法是否仍然有益?

这个问题的答案可以通过CheckMate-227试验解答,该试验告诉我们对于PD-L1 <1%的患者该怎么选择用药。请记住,这些患者也受益于我们的标准KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验,这些试验提示联合化疗加免疫疗法可以使得PD-L1表达量较低的患者受益。

然而,我们也拥有的另一个选择方向,虽然还不是特别成熟,但是我们对其充满期待,即检查肿瘤突变负担(TMB)。这个需要通过专门的基因检测,你必须通过像美国FoundationOne、美国凯瑞思这样的基因检测机构来检测TMB的结果,来获得该患者是否有高TMB或低TMB,选择的基因检测机构能够确保检测结果的准确性,即使选择国内的基因检测公司也要选择大品牌、专家及医院推荐的机构。

根据CheckMate-227试验结果,高TMB被认为超过10mut/mB,低于此值即为低TMB。如果患者的TMB较高,无论其PD-L1状态如何 - 即使PD-L1表达是0%,这些患者,,也能从nivolumab联合化疗中获益,提供PFS和OS,相比于传统化疗,nivolumab联合化疗可以降低21% (HR= 0.79)的死亡风险。

广东省人民医院吴一龙教授表示,TMB检测存在自身的特点:第一,TMB有别于PD-L1表达, PD-L1表达低的病人不一定TMB低,也可能存在TMB高的情况。所以考虑免疫治疗的患者需要同时进行PD-L1或者TMB检测。

在CheckMate-227试验中,对高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=38)的一年PFS率为45%,nivolumab联合化疗组(n=43)为27%,化疗组(n=48)为8%。双重免疫疗法nivolumab和ipilimumab(Yervoy,伊匹单抗)在该组患者中也表现出强烈的应答,甚至获得比化疗加ipilimumab更好的反应。因此,患者需要更加重视TMB的检测。

是否有其他生物标志物可能帮助选择患者进行免疫治疗?

现在,对于免疫疗法比较被认可的标记物是PD-L1,但其他标记物的作用也正在许多临床试验中评估。研究人员正在检查循环肿瘤细胞(CTC),具体的结果获得。目前,比较成熟的技术还是通过FoundationOne、凯瑞思等基因检测获得更多的基因突变信息,选择靶向药或者免疫治疗药物。现在,一般是通过PD-L1的表达和TMB的结果来评估免疫治疗的效果。但是,还有更多的标记物,例如MSI(微卫星不稳定性)。用药咨询电话:

2018年,免疫治疗有哪些新进展?

在2018年ASCO年会上,专家们讨论了KEYNOTE-042试验,对于PD-L1≥50%的患者,推荐使用pembrolizumab单药治疗,对于低于此值的患者,使用化疗和pembrolizumab的组合疗法。

但是,会议中也提出问题,对PD-L1 <50%的患者进行单药免疫治疗怎么样?KEYNOTE-042试验结果表明,PD-L1 <50%的患者接受单药免疫治疗也改善的PFS和OS。这很令人兴奋,因为有许多患者无法耐受化疗。对于这部分患者,即使他们没有PD-L1≥50%,只需接受单药免疫治疗也可获益。

对于IV期NSCLC患者使用免疫疗法,该怎么办?

 

对于IV期NSCLC患者,基因检测后,如果他们没有发现驱动突变,如EGFR、ALK、ROS1(有驱动突变,先选择靶向治疗),才能考虑PD-L1表达的情况。应对这些患者进行PD-L1检测,然后根据PD-L1表达结果:≥50%,<50%和<1% ,对症选择用药方案。其他生物标记物TMB、MSI也应作为用药选择的参考指标。

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