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PD-L1检测结果如何指导PD-1用药选择?

2019-01-2919541
 在过去的几年中,免疫疗法的长足进展彻底改变了NSCLC患者的治疗传统。例如,PD-1抑制剂派姆单抗-pembrolizumab(Keytruda,民间称K药)已获得监管机构的批准,用于NSCLC的一线和二线治疗。


2018年12月,FDA批准阿特朱单抗-atezolizumab(Tecentriq,民间称T药)与贝伐单抗(Avastin)、卡铂和紫杉醇联合使用,用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗,但PD-L1表达不是必需的,不用考虑PD-L1的表达情况,换句话说不用为了这个疗法单独再做一次基因检测。


纳武单抗-Nivolumab(Opdivo,民间称O药)和atezolizumab也可用于二线治疗。虽然PD-L1表达被认为是不太完美的生物标志物,但它仍被用作临床决策的工具,以确定这些药物在NSCLC患者中是否适用。


据美国Upai大学医院教授Desai称,最近试验中出现的数据也被用来为治疗决策提供信息,根据PD-L1的表达情况选择用药方案,评估临床效果。Desai说,在决定治疗方案时,患者根据PD-L1表达情况分为3个等级:PD-L1≥50%,PD-L1<50%和PD-L1<1%的患者。


PD-L1检测的指导意义

程序性死亡配体-1(PD-L1)是最重要的免疫检查点蛋白之一,通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。

 

当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。PD-L1表达越高,那么治疗有效的机会就将大大增加。

 

对免疫疗法指导性意义:(多数癌症类型如此,不排除特殊癌种)

PD-L1高表达:对免疫疗法更加敏感,免疫药物治疗效果更好;

PD-L1低表达或不表达:对免疫疗法不敏感,免疫药物治疗可能无效。


目前,仍然需要继续PD-L1检测来作为衡量指标,仍然使用50%的cutoff值(临界值)来确定患者是否应该单独使用pembrolizumab,或者是pembrolizumab与化疗联合使用。适用于非小细胞肺腺癌患者和非小细胞肺鳞癌患者。


PD-L1检测新技术延伸阅读:

PD-1疗效预测高科技——无需肿瘤组织,4ml外周血即可搞定!


对于PD-L1≥50%的患者,用药如何选择?

例如,来自III期KEYNOTE-024试验的数据显示,与标准化疗相比,PD-L1表达≥50%的患者的一线pembrolizumab治疗,中位总生存期(OS)增加了一倍多。使用pembrolizumab的中位OS为30.2个月,而标准化疗组为14.2个月,死亡风险降低37%。


对于且PD-L1表达> 50%的非鳞状NSCLC患者中,Desai提出了一种由化疗加免疫疗法组成的联合治疗方案,如III期KEYNOTE-189试验所示,该试验评估了pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂的安全性和有效性。与化疗单独相比,对于没有EGFR或ALK突变的NSCLC患者,在化疗中加入pembrolizumab可降低51%的死亡风险,2018年8月,基于这项数据,FDA批准该组合疗法的一线用药。


根据KEYNOTE-024试验,在PD-L1≥50%特定选择(EGFR野生型、ALK阴性)NSCLC人群中,一线使用pembrolizumab是很好的治疗策略。试验结果显示,一线治疗组的中位生存时间达到 30 个月,二线治疗组为 14.2 个月。一线治疗组的总生存期延长了近 16 个月,减少死亡风险 37%。每3周注射一次,每次200毫克的用量。


对于PD-L1<50%的患者,用药如何选择?

对于PD-L1表达<50%的患者,将患者群体分为鳞状和非鳞状。采用的方法也是化疗加免疫疗法,结果分别如下两个重磅研究所示,无论PD-L1表达如何,两类患者均能从免疫治疗中获益。


①在III期KEYNOTE-407试验中,在患有鳞状NSCLC的患者中,它可以是卡铂和紫杉烷加pembrolizumab,已经证明可以改善无进展生存期(PFS)和OS 。


吉林省肿瘤医院程颖院长表示,从KEYNOTE407研究现有结果看,pembrolizumab联合化疗无需进行患者人群选择,因为PD-L1表达分层分析显示,<1%、1-49%和≥50%各组患者的结果均优于单纯化疗组患者,PDL1表达≥50%的患者结果并不优于<1%和1-49%组的患者,所以pembrolizumab联合化疗适合所有晚期肺鳞癌。


②在KEYNOTE-189试验中,对于非鳞状NSCLC患者,化疗(培美曲塞+卡铂方案)加pembrolizumab的组合再次改善了PFS和OS。解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任王俊教授评价道,根据生存的亚组分析显示,PD-L1表达<1%的亚组也能从pembrolizumab联合化疗中获益(联合组ORR为32.3%),只是相比较于PD-L1表达≥1%的患者,获益程度较小,这与单药二线pembrolizumab治疗的结果一致。


对于PD-L1<1%甚至没有表达的患者,免疫疗法是否仍然有益?

这个问题的答案可以通过CheckMate-227试验解答,该试验告诉我们对于PD-L1 <1%的患者该怎么选择用药。请记住,这些患者也受益于我们的标准KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验,这些试验提示联合化疗加免疫疗法可以使得PD-L1表达量较低的患者受益。


然而,我们也拥有的另一个选择方向,虽然还不是特别成熟,但是我们对其充满期待,即检查肿瘤突变负荷(TMB)。这个需要通过专门的基因检测(登录),你必须通过像美国FoundationOne、美国凯瑞思这样的基因检测机构来检测TMB的结果,来获得该患者是否有高TMB或低TMB,选择的基因检测机构能够确保检测结果的准确性,即使选择国内的基因检测公司也要选择大品牌、专家及医院推荐的机构。


根据CheckMate-227试验结果,高TMB被认为超过10mut/mB,低于此值即为低TMB。如果患者的TMB较高,无论其PD-L1状态如何 - 即使PD-L1表达是0%,这些患者,也能从nivolumab联合化疗中获益,提供PFS和OS,相比于传统化疗,nivolumab联合化疗可以降低21%的死亡风险。


广东省人民医院吴一龙教授表示,TMB检测存在自身的特点:第一,TMB有别于PD-L1表达, PD-L1表达低的病人不一定TMB低,也可能存在TMB高的情况。所以考虑免疫治疗的患者需要同时进行PD-L1或者TMB检测。


在CheckMate-227试验中,对高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=38)的一年PFS率为45%,nivolumab联合化疗组(n=43)为27%,化疗组(n=48)为8%。双重免疫疗法nivolumab和ipilimumab(Yervoy,伊匹单抗)在该组患者中也表现出强烈的应答,甚至获得比化疗加ipilimumab更好的反应。因此,患者需要更加重视TMB的检测。


是否有其他生物标志物可能帮助选择患者进行免疫治疗?

现在,对于免疫疗法比较被认可的标记物是PD-L1,但其他标记物的作用也正在许多临床试验中评估。目前,比较成熟的技术还是通过FoundationOne、凯瑞思等基因检测获得更多的基因突变信息,选择靶向药或者免疫治疗药物。


现在,一般是通过PD-L1的表达和TMB的结果来评估免疫治疗的效果。但是,还有更多的标记物,例如MSI(微卫星不稳定性)。


2018年,免疫治疗有哪些新进展?

在2018年ASCO年会上,专家们讨论了KEYNOTE-042试验,对于PD-L1≥50%的患者,推荐使用pembrolizumab单药治疗,对于低于此值的患者,使用化疗和pembrolizumab的组合疗法。


但是,会议中也提出问题,对PD-L1 <50%的患者进行单药免疫治疗怎么样?KEYNOTE-042试验结果表明,PD-L1 <50%的患者接受单药免疫治疗也改善的PFS和OS。这很令人兴奋,因为有许多患者无法耐受化疗。对于这部分患者,即使他们没有PD-L1≥50%,只需接受单药免疫治疗也可获益。

01


2018年10月30日,美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗),与卡铂和紫杉醇联用,作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC,而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

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02

2018年12月6日,FDA批准atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗。

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03

2019年1月18日,FDA已接受atezolizumab(阿特朱单抗,Tecentriq)、卡铂和白蛋白-紫杉醇的补充生物制剂许可申请(sBLA)作为无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗选择。


对于IV期NSCLC患者使用免疫疗法,该怎么办?

对于IV期NSCLC患者,基因检测后,如果他们没有发现驱动突变,如EGFR、ALK、ROS1(有驱动突变,先选择靶向治疗),才能考虑PD-L1表达的情况。应对这些患者进行PD-L1检测,然后根据PD-L1表达结果:≥50%,<50%和<1% ,对症选择用药方案。其他生物标记物TMB、MSI也应作为用药选择的参考指标。


小结

随着肺癌免疫治疗的迅速进展,晚期非小细胞肺癌化疗的一线地位正受到越来越多的冲击,对患者是福音,对医生也是福音。随着科技的进步,免疫治疗如何配合化疗进行治疗仍需要的肿瘤专家给出个性化的治疗方案。


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国外肺癌专家咨询推荐

Christopher G. (Jerry) Azzoli

职  称:内科教授

就职医院:哈佛大学医学院附属麻省总医院

擅长领域:胸部肿瘤;胸腺瘤;间皮瘤;食道癌;肺癌

详细介绍

Dr. Azzoli 博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院,临床医学博士(MD),曾于约翰霍普金斯医院担任住院医师,纪念斯隆凯特琳癌症研究中心研究员。

美国内科学委员会委员

美国内科学委员会内科肿瘤学会委员

现任美国临床肿瘤协会临床操作指导委员会主席

研究兴趣:各期肺癌新药的开发,特别擅长是结合药物治疗结合手术或放疗以提高肺癌患者的无进展生存率;以及发展新的组织和血液检测技术以指导临床治疗。


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赵军  主任医师

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擅  长:胸部多种实体肿瘤、肺癌,经支气管针吸活检纵隔淋巴结,气管镜检查、内科胸腔镜检查及治疗
编辑:Vicki


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