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第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

来源:全球肿瘤医生网2019-04-10 10:24

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 在今年的AACR年会上,Memorial Sloan Kettering癌症中心的David Hyman博士报告了第二代TRK抑制剂LOXO-195(现称为BAY 2731954)的最新临床数据,结果显示可能有助于为第一代TRK抑制剂进展的TRK融合癌患者提供持续的护理,并且对多种肿瘤有效!

 

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

Larotrectinib(拉罗替尼,Vitrakvi)是FDA批准的首个TRK抑制剂,在109例患有各种TRK融合肿瘤的患者中达到了81%的客观缓解率!也就是说这款药对81的患者都是有效的,我们知道的大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1的平均有效率也仅有20~30,因此,拉罗替尼的有效率绝对是绝无仅有的!针对17种癌症有效的传奇抗癌药LOXO-101震撼上市!这7个问题一定要了解!

但是和所有的靶向药一样,总会出现的一个问题是出现耐药问题。

TRK基因突变的癌症患者会对TRK抑制剂(如Loxo Oncology的larotrectinib药物)产生抗性,因此LOXO-195被研发用于治疗这类TRK基因突变的癌症患者。

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

第二代TRK抑制剂LOXO-195

 

科学家经过研究,发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变。

结果十分乐观!

在2017年6月3日,在《Cancer Discovery》杂志上在线刊登了新药LOXO-195在治疗2个病人时获得的惊艳数据。

成人LMNA-NTRK1重排的结直肠癌

该患者在LOXO-195开始治疗后立即出现快速临床反应,腹痛和腹胀症状明显减轻。治疗4周后复查,肿瘤负荷降低38%!伴随着FDGavidity的解决,随着治疗持续,肿瘤负荷继续减小,达到58%!一个月后,耐药的肿瘤就再次几乎消失!

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

耐药后 使用2代药一个月后

小儿ETV6-NTRK3重排的纤维肉瘤

该患者之前头部肿块非常明显,用手都能摸得到,开始接受LOXO-195治疗后15天内的颈部区域看到明显的肿瘤消退,治疗28天后,磁共振成像(MRI)显示部分反应,肿瘤消退至少30%(图3D)。 66天治疗后,显示持续响应。

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

ETV6-NTRK3-A重排乳腺类分泌癌

左侧CT显示了在克唑替尼进展后,接受LOXO-195治疗9周时,CT显示对治疗有显着的部分反应,右半胸胸膜转移减少,21日时进一步缩小,肿瘤负荷少89%!

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

而刚刚在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示:在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后,LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”

这是一项一期试验,所以入组的患者不多,一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组,包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤,最常见的是肉瘤(16%),胃肠道间质瘤(13%),胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib,9例接受过恩曲替尼entrectinib,1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。

截至2018年12月3日,29名患者的治疗效果可以评估,10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。

“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。

NTRK基因融合介绍

 

NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

上面是NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,这个基因如果和其他的基因发生了融合突变,那么就导致了异常的活性,驱动了肿瘤的发生。

 

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

NTRK1基因编码TRKA,与神经营养因子(NGF结合)

NTRK2基因编码TRKB,与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合

NTRK3基因编码TRKC,与神经营养因子3(NT-3)结合

3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达,但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。据估计,有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合,通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。值得一提的是,larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。

 

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

 

 

如何进行NTRK基因检测?

 

看到上述振奋人心的介绍,是不是又让山重水复疑无路的患者多了一份希望,但是想使用这款新药有个硬性条件,必须含有NTRK基因融合,并且只能是融合,NTRK突变或扩增都不适合。

那么患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点:

 

一、TRK融合有哪些融合类型?各占比多少?

TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。

二、NCCN指南推荐:使用NGS进行NTRK基因融合检测最佳!

目前,有多种方法可用于检测NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。

NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID:29466156),对NTRK基因融合的检测,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。

因为我们在检测NTRK融合的时候,还需要检测其耐药的位点,比如:TRKA出现G595R突变,TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药的新突变。因此,二代测序最具优势。

目前,罗氏正在与旗下公司Foundation Medicine公司共同开发一种利用下一代测序的新诊断方法,帮助识别最有可能从entrectinib治疗中获益的NTRK基因融合和ROS1阳性患者。

在此,全球肿瘤医生网为大家推荐以下权威基因检测机构进行检测:

中国

 

泛生子(NGS全基因检测:组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;单癌种);

世和基因(NGS全基因检测:组织422基因+TMB+MSI+PD-L1,可以选择一次消费,终身免费检测);

思路迪(NGS全基因检测:组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种:乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);

美国

 

凯瑞思(NGS全基因检测:组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国,采用多平台检测方法,交互印证,保证结果更精准:免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术)

Foundation Medicine(NGS全基因检测:组织324基因+TMB+MSI+PD-L1)

申请电话:400-666-7998

世界上第五位使用LOXO-195的患者

 

46岁的Acra Samuels和丈夫在蒙大拿州西南部经营一家滑雪场,她们有三个儿子,分别15、18、20岁,本是幸福的五口之家因为三年前的一纸癌症诊断被打乱。

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

Samuels在Dana-Farber / Brigham妇女癌症中心,外科医生Monica Bertagnolli博士为她做了部分结肠切除的手术。

2016年Acra Samuels从蒙大拿飞来Dana-Farber复查时发现,她的结肠和肝脏布满了无法阻止的复发性肿瘤。一位医生曾预测她的生存时间不会超过六个月.....

基因检测发现救命的罕见突变!

 

世界知名的癌症中心Dana-Farber的肉瘤和骨肿瘤中心主任George Demetri博士和医学博士Michael Nathenson都要求马上对她的肿瘤进行基因测试,结果显示似乎是肉瘤 ,但其确切类型不立即清楚。同时,她的肿瘤存在TRK融合,”Demetri博士说。这种突变很少见,但非常幸运的是,这种突变通常对一种新药物--称为LOXO-101或特异性靶向TRK融合蛋白larotrectinib响应强烈,详情点击:权威发布!针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101最新研究数据公布!有效率75%!

Samuels已经瘦了25磅,她来到丹娜法伯参加实验性药物LOXO-101的临床试验,开始服用LOXO-101后,她说“这简直太棒了,感谢上帝对我的眷顾。”她能够吃东西,体重增加,精力充沛,扫描显示腹部肿瘤明显缩小。治疗持续响应了七个月,

然而,正如靶向药物在治疗癌症时经常发生的那样,Samuels的肿瘤对LOXO-101产生了抗性,2017年6月的扫描显示肿瘤在她的骨盆和腹部内迅速生长。幸运的是,LOXO 这家公司在研发LOXO-101的同时,针对其抗药性,开发了下一代药物LOXO-195。

塞缪尔斯成为世界上第五位服用新药LOXO-195的患者,几周内肿瘤迅速缩小。

第二代TRK抑制剂LOXO-195对多种肿瘤有效!

 

“我有三个儿子,当我被诊断为癌症的时候,我只希望能抚养他们长大,看他们都从高中毕业。“

结语

 

关于LOXO-195,FDA正式批准LOXO-195作为试验性新药,在全球范围内开展临床I期和II期试验。

对于国内的癌症患者来说,最好的方式是参加临床试验,但前提是要有NTRK系的突变,所以先去看看你的基因检测报告吧,想参加临床试验的欢迎致电全球肿瘤医生网医学部获得更多信息!

参考资料:

https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/loxo195-active-after-initial-antitrk-failure-in-multiple-tumor-types

https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1306

 
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