结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药有哪些

　　17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。一旦确诊，存活期仅在半年至一年之间。但现在，癌症治疗进入精准治疗时代，越来越多的靶向和免疫药物上市。

　　2017版的结直肠癌治疗指南中，关于基因检测的推荐只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2019年的治疗指南中，新纳入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶点，通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，能够帮助我们找到更多的用药方案。患者平均存活率在3年以上，这是精准医学带来的巨大的进步。

　　结直肠癌患者应该检测哪些基因

　　确诊后，医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后，比如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药。以下基因是必须进行检测的!

　　MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。

　　目前可实现治疗的靶点和靶向药物

　　VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普

　　VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

　　EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗

　　PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗

　　CTLA-4：易普利单抗

　　BRAF：维莫非尼

　　NTRK：拉罗替尼

　　截止目前国内外已经获得批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表：　　

研发公司	药物靶点	靶向药物名称	上市时间	中国是否上市
百时美施贵宝	Her1(EGFR/ErbB1)	Cetuximab(西妥昔单抗)Erbitux	2006	是
武田/安进	Her1(EGFR/ErbB1)	Panitumumab(帕尼单抗)	2005	否
拜耳	KIT/PDGFRβ/RAF/RET/VEGFR1/2/3	Regorfenib(瑞戈非尼)	2012	是
和记黄埔	VEGFR1/2/3	Fruquintinib(呋喹替尼)	2018	是
赛诺菲	VEGFA/B	Ziv-aflibercept(阿柏西普)	2012	否
礼来	VEGFR2	Ramucirumab(雷莫芦单抗)	2014	否
基因泰克	VEGFR	Bevacizumab(贝伐珠单抗)	2004	是
百时美施贵宝	PD-1	Nivolumab(纳武单抗)	2015	是
百时美施贵宝	CTLA-4	Ipilimumab(伊匹单抗)	2011	否

　　贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。

　　曲妥珠单抗在中国的适应症为：HER2 阳性的转移性乳腺癌，HER2 阳性的早期乳腺癌，HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　　帕妥珠单抗在中国的适应症为：本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　Nivolumab在中国的适应症为：表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　瑞戈非尼在中国的适应症为：既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。Durvalumab，Tremelimumab，Ipilimumab，lapatinib尚未在中国上市。

　　结直肠靶向治疗方案(2019更新)

　　1、Kras阴性结直肠癌靶向治疗

　　KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢?

　　选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析：

　　如有无进展生存希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观无进展生存率高于贝伐珠单抗;

　　而晚期不可无进展生存的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　2、Kras阳性结直肠癌的治疗

　　转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。

　　如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。

　　贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS(中位无进展生存期) 和 OS(总生存期) 获益。

　　对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

　　3、BRAF突变结直肠癌的治疗

　　7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：主要出现在右半结肠;dMMR比例高，达到20%; BRAF V600E突变预后差;不典型的转移模式;

　　研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的治疗。2019 V2版NCCN指南推荐BRAF V600E 转移性结直肠癌二线治疗方案：维罗非尼+伊利替康+西妥昔单抗/帕尼单抗 Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗

　　Encorafenib+Binimetinib+Cetux/Pan

　　4、HER2扩增

　　在2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究(无论KRAS突变状态)。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。

　　5、NTRK融合结直肠癌的治疗

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。Lorarectinib获批用于NTRK重排的实体瘤患者，ORR达到62% 其中有3例CRC。拉罗替尼，恩曲替尼等TRK抑制剂出现为NTRK基因融合CRC提供新的治疗思路。

　　转移性结直肠癌的ntrk生物标记物