NK细胞是什么,NK免疫细胞疗法,NK细胞疗法,NK细胞治疗,,NK细胞免疫治疗,NK疗法

　　一个人身上每天有数万亿个细胞在复制，在致癌物(吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等)影响下，每天约有50-100万个细胞在复制过程中可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。

　　人体内的免疫军团

　　经过数千年的演化，人体已经形成一套精密的防御体系，建立了一个强大的免疫军团，储备着大量的精兵，时刻保护着我们，使我们远离癌症的侵袭。其中骨髓是免疫军团的大本营，造血干细胞在这里分化出各种功能不同的免疫战士，他们有着自己的部队领地和岗位职责。

　　主要有三支大军：

　　1、核心军团：淋巴细胞

　　T淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞，是血液和再循环中的主要淋巴细胞

　　B淋巴细胞在法氏囊或其同功器官(骨髓)内发育的细胞，受抗原刺激后可分化为产生抗体的浆细胞

　　NK细胞，LAK细胞不需要抗原致敏的杀伤作用

　　2、辅助军团：抗原提呈

　　单核-巨噬细胞吞噬杀伤作用、呈递TD抗原，启动免疫应答、抗肿瘤作用、分泌生物活性介质

　　DC细胞是一群异质性的细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞

　　3、其他免疫细胞军团

　　中性粒细胞、嗜酸/碱性粒细胞和肥大细胞、血小板、红细胞。

　　NK细胞是什么

　　免疫接力战：第一棒--NK细胞

　　我们体内的免疫战斗和电影中演绎的抗敌战争如出一辙，像一场接力赛一样，需要三支大军明确分工，制定缜密的作战计划，协同作战，一举歼灭敌人。

　　而在与癌细胞较量这场战争中，首当其冲的是自然杀伤(NK)细胞，它是第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞，同时分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞(CD103 +DC)。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

　　免疫接力赛

　　初识杀癌效果最强的NK细胞

　　 NK细胞

　　全称：自然杀伤细胞

　　来源：直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境

　　功能：NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等。

　　NK细胞全名自然杀伤细胞(Natural Killer cell，NK)，在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。它有三个最大的特点：

　　第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

　　第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

　　第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

　　因此，杀癌效果强大。

　　但是人体内NK细胞数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，在脾内约有3%~4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。

　　NK细胞如何杀灭癌细胞

　　NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有三方面抗癌作用：

　　一是对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用;

　　三是形成ADCC作用(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)，B细胞找到癌细胞时，就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞，见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下，杀癌士气大增。

　　大快人心!请欣赏NK细胞歼灭癌细胞的现场

　　NK细胞存在于人的血液当中，是“第一反应者”，它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处跑，在巡逻时，NK细胞不断接触其他细胞，一旦发现体内出现异常细胞，马上稳、准、狠等一时间处理掉。他们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，引发癌细胞自我毁灭。它们还可以消除体内循环的癌症干细胞，有助于预防转移。

　　 NK细胞攻击癌细胞 NK细胞瓦解癌细胞 NK细胞消灭癌细胞

　　攻击瓦解消灭

　　 NK细胞的癌细胞破坏机制

　　基于NK细胞的免疫疗法

　　尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但NK细胞只是免疫系统的一小部分，仅占白细胞的10%。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。

　　研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 - 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

　　目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：

　　1.体外活化的自体或异体NK细胞治疗;

　　2.联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;

　　3.构建CAR-NK细胞免疫疗法。

　　肿瘤免疫治疗的NK细胞策略

　　激活NK细胞自身受体：用抗体阻断NK细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，使NK细胞的细胞裂解活性提高。

　　与免疫检查点抑制剂联合：检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

　　嵌合抗原受体改造的NK细胞：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。

　　NK细胞与T细胞疗法有什么区别

　　在癌症免疫治疗领域，人们一直专注于动员抗肿瘤T细胞。目前，FDA已经批准了两款CAR-T细胞疗法。

　　T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，但它们以非常不同的方式进行。

　　T细胞需要将其靶细胞的一些部分“呈现”给其他免疫细胞，以将它们识别为外来细胞，并使T细胞聚集成攻击模式。

　　而NK细胞识别癌细胞变化的模式，是免疫系统的第一道防线。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。然而，现在已经知道NK细胞通过暴露于称为细胞因子的免疫系统物质而被激活时效果更好。

　　绿色显示的自然杀伤细胞攻击小鼠肿瘤

　　绿色显示的自然杀伤细胞攻击小鼠肿瘤。NK细胞可能是癌症免疫治疗的关键。蓝色显示血管。图片来源：Michele Ardolino博士和Brian Weist博士

　　NK细胞疗法的优势

　　1.免疫细胞治疗是继手术、化疗和放疗之后的第四种治疗方法。NK细胞治疗配合放化疗，可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞;

　　2.NK细胞治疗联合放化疗，可以提高放化疗的疗效，降低副作用;

　　3.对于不适合做手术或者放化疗的晚期癌症患者，NK细胞治疗是其较好的选择;

　　4.术后定期采用NK细胞治疗，可以预防癌症的复发和转移;

　　5.减缓癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命质量，延长患者的生命周期;

　　6.亚健康人群，采用NK细胞治疗可以降低患癌风险。

　　NK细胞疗法国际进展

　　日本NK细胞免疫治疗

　　为了提高体内NK细胞的活性及数量，日本的科学家发明了一种亿万倍增法，是从人体血液当中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。

　　 NK细胞培养前后

　　美国NK细胞免疫治疗

　　美国将NK细胞纳入癌症免疫治疗试验!

　　一名患有急性髓性白血病(AML)的女性在多次化疗失败后生命垂危，作为最后的尝试，她接受了儿子捐赠的自然杀手(NK)细胞的实验性细胞回输。4天后，渗透性皮肤病变消失了，很快她就进入了缓解状态。

　　虽然NK细胞疗法在美国仍然只在早期临床试验中，临床研究正在增加。

　　圣路易斯的华盛顿大学领导的临床试验显示，其中大约12名患有AML和骨髓增生异常综合征(MDS)的患者接受了NK细胞。半数患者进入缓解期。

　　目前，美国MD安德森，丹娜法伯癌症研究院进行临床试验，该试验将测试干细胞移植后复发的血液肿瘤患者的NK细胞治疗疗效。想了解详情的患者可以直接登录医学部()

　　 NK细胞治疗临床试验

　　NK细胞疗法适合哪些患者

　　1.肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

　　2.放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。

　　3.由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

　　4.肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

　　NK细胞疗法的治疗过程

　　1.采血

　　抽取癌症患者外周血30-50ml，提取单个核细胞;2.实验室培养

　　在实验室，进行为期5~7天的NK细胞诱导、扩增;3.回输

　　在NK细胞培养完成后，像输液一样回输给癌症患者。

　　 NK细胞疗法的治疗过程

　　国内患者如何接受NK细胞治疗

　　目前，中国和美国都在积极开展NK细胞治疗实体瘤的临床试验，但尚未批准进入临床使用。

　　中国、美国NK细胞治疗实体瘤的临床试验

　　作为较早进军免疫治疗的国家，日本是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一，大家可以通过全球肿瘤医生网进行评估()。

　　需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

　　细胞免疫疗法并不是适合所有的癌症患者，像魏则西所患的肉瘤，本身就是恶性程度很高的罕见肿瘤，全球目前都没有很好的治疗方法，所以，细胞免疫疗法自然也是不适合的。因此，请保证你自己、家人以及患者朋友远离网上的虚假信息，选择接受治疗前一定先经过正规、肿瘤医院的专家进行评估，结合家庭经济条件慎重选择，这一点非常重要!

　　NK细胞疗法的治疗案例

　　案例来源：日本一家NK细胞治疗诊所

　　50岁的郑女士被诊断为胰腺癌晚期(胰腺尾)，转移到肝脏，肺，胸膜，并被诊断同时患有癌性腹膜炎(胸壁，肺部有多处结节)。。吉西他滨加替吉奥一个周期结束后，效果并不理想，CA19-9从257,531，升至318,417。在医生的建议下，做了全基因组测序，结果没有任何有意义的突变，医生说她最多还有三个月到半年。根据专家的推荐，郑女士开始以每两周一次的频率进行了高度活化NK细胞回输。

　　刚做完第一次回输后，郑女士最明显的感觉就是感觉身体内注满了能量，之前总是虚弱乏力的感觉不见了，疼痛的症状也减轻了，有了食欲可以吃些清淡的食物。

　　没想到的是，治疗十分顺利，第一次治疗结束后，CA19-9直接降到7355。第四次高度活化NK细胞治疗后，已降至141。

　　2016年底，复查的CT图像显示，肝部和肺支气管淋巴结等转移病灶已消失。原发部位的胰腺癌也缩小了大半。

　　肝癌NK细胞治疗前后