肺癌、甲状腺癌靶向药RET抑制剂LOXO-292(Selpercatinib、Retevmo)实力强劲

　　2020年1月30日，礼来公司宣布其RET抑制剂selpercatinib(LOXO-292)已获得美国FDA授予的优先审评资格，有望加速获批治疗携带RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)晚期患者、RET突变髓样甲状腺癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌患者。预计FDA将在今年第三季度对该项新药申请(NDA)做出回复。

　　2020年5月8日，仅隔三个多月，这款传奇抗癌药就加速获批上市了，同时也有了自己的大名-Retevmo，不得不说，这款对于RET基因融合的患者有着显著疗效的广谱抗癌药将给病友们带来全新的选择和希望。

　　Retevmo也是首个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。

　　 FDA

　　在RET基因融合阳性NSCLC中疗效卓越

　　1、一线治疗无进展生存率85%,脑转移无进展生存率高达91%

　　LOXO-292是一款用于治疗RET激酶异常癌症患者的明星药物，其“高光”时刻要追溯到2019年第20届世界肺癌大会(WCLC)上，此次大会更新了LOXO-292在LIBRETTO-001的1/2期临床试验中的数据。

　　对于既往接受过多种前期治疗的患者，LOXO-292的数据可谓是惊艳。此研究入组的105例NSCLC患者，既往至少接受含铂双药化疗，其中58例接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，50例接受过多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，37例存在脑转移的情况。

　　从下图中可以看出，既往接受多种前期治疗的NSCLC患者接受LOXO-292治疗后的客观缓解率(ORR)为68%，完全缓解率为2%，而11例出现脑转移患者的中枢神经系统客观缓解率更是高达91%。

　　 LOXO-292治疗105例经治患者的临床效果

　　图为105例经治患者的临床效果

　　在疗效持续时间上，接受多种前期治疗的患者中位缓解时间(DOR)达到20.3个月，中位无进展生存期(PFS)达到18.4个月，并且客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期不因先前接受的治疗种类不同而有所差异。

　　 LOXO-292患者的DOR及PFS曲线

　　图为患者的DOR及PFS曲线

　　公布的数据还显示LOXO-292治疗RET融合阳性的初治NSCLC患者的惊艳效果，在34例初治患者中，客观缓解率可以达到85%，完全缓解率3%，疾病控制率可达94%。大部分患者仍然处于无进展或病情缓解状态，中位DOR和PFS尚未达到。

　　 LOXO-292治疗34例患者的临床疗效

　　图为34例经治患者的临床疗效

　　在安全性方面，LOXO-292也表现十分良好，研究纳入的531例患者，只有9名(1.7%)因为药物毒性终止治疗，不良反应多为1级、2级。

　　 LOXO-292治疗患者的安全性数据

　　图为患者的安全性数据

　　这次大会还分享了2例接受LOXO-292治疗的患者病例。

　　这是一例先前未经过治疗的65岁女性的KIF5B-RET融合基因阳性的NSCLC患者，图片中已经出现肺部、舌头和骨转移，第一次系统接受LOXO-292治疗，每天2次，每次160mg，目前已接受10个月的治疗，经确认患者病情已经部分缓解，仍在继续治疗中。图中能够看出，患者治疗8周后的癌症病灶与未接受治疗时相比，明显缩小。

　　 LOXO-292治疗非小细胞肺癌

　　这是一例既往经治的42岁KIF5B-RET融合基因阳性的女性NSCLC患者，先前接受过15种系统治疗方案，包括化疗、激酶抑制剂、免疫治疗等，在接受凡德他尼治疗后产生RET V804L看门突变，后来患者接受LOXO-292治疗，每天2次，每次160mg，11个月后仍在继续接受治疗，并且病情处于部分缓解状态。此图中能够看出，接受LOXO-292治疗后的第8周与治疗前相比，患者的癌症病灶明显缩小，已达到部分缓解。

　　 LOXO-292治疗KIF5B-RET融合基因阳性的女性非小细胞肺癌患者

　　在RET改变的甲状腺癌中展现突出的抗肿瘤活性

　　2、RET突变MTC无进展生存率56%，RET融合阳性甲状腺癌无进展生存率62%

　　此外，LOXO-292对晚期RET融合阳性甲状腺癌和RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)的患者有较高的缓解率，这可能为RET改变的癌症患者提供新的治疗选择。在2019年ESMO大会上，Wirth博士介绍了253例RET改变的甲状腺癌患者的研究结果，其中包括226例RET突变的MTC患者和27例RET融合阳性的甲状腺癌患者。

　　 LOXO-292治疗甲状腺癌数据

　　该组分析包括前55名连续接受RET突变MTC且先前接受过卡博替尼和/或vandetanib 治疗的患者。他们在28天的周期内接受LOXO-292口服治疗。先前接受过RET突变MTC治疗的患者，根据研究者的ORR评估为56%。两个部分响应(PR)的确认待定。31例有反应的患者包括3例RET V804M/L关守突变的患者，其中1例获得完全缓解(CR)和2例PR。

　　此外，LOXO-292不仅对RET基因突变的甲状腺髓样癌患者效果好，对于RET融合的分化型甲状腺癌也显示非常好的疗效。26例可评估的RET融合阳性甲状腺癌患者中，ORR为62%，16例患者表现出反应(包括2例等待确认的PR)。

　　关于RET突变与LOXO-292,快来认识下

　　1、何为RET基因

　　RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。

　　据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%~2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦这款药物上市，大家就有新希望啦!还没有检测的，小编建议大家选择NGS技术进行全面的检测。(如果需要解读报告可以登录全球肿瘤医生网医学部或扫描文末二维码在线解读)

　　各癌种RET基因融合的概率

　　RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，结直肠癌<1%，卵巢癌<1%;

　　RET突变：甲状腺髓样癌>60%

　　2、哪些癌症可以使用

　　转移性RET融合阳性非小细胞肺癌，需要系统治疗，并已在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后进展的患者;

　　需要全身治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)，已在先前治疗后进展，并且没有可接受的替代治疗选择的患者;

　　需要全身治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌，在先前的治疗后已有进展，并且没有可接受的替代治疗选择。

　　在先前ASCO公布的临床数据中，显示对RET基因融合阳性的胰腺癌患者也是有效的.每个柱子代表一位患者，共有36例患者，包括27例非小细胞肺癌(蓝色)、7位甲状腺癌(红色)和2位胰腺癌(黄色)，都有RET基因融合;柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。

　　 LOXO-292各癌种治疗效果