2020年国产广谱抗癌药,BRCA突变靶向药,PARP抑制剂-CVL218临床试验招募患者进行中

　　PARP抑制剂是靶向药物中一个重要的分类，主要用于治疗BRCA基因突变的患者。由于BRCA基因突变可能导致多种癌症，因此PARP抑制剂具有泛癌种的治疗潜力，目前在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中均有已获批临床应用的药物，整体疗效较好。但遗憾的是，目前仅有用于治疗乳腺癌的奥拉帕尼已经获批在国内上市，与其他类型的患者相比，国内BRCA突变的患者治疗情况仍然亟需改善。

　　幸运的是，随着医疗水平的增长，国内机构对于PARP抑制剂药物的研究已经初具规模，自主创新药物大量涌现，各类临床试验启动，为患者接受治疗提供了便利。

　　全面秒杀!CVL218对标奥拉帕利,临床前研究优势显著

　　由我国自主研发的CVL218属于新型小分子PARP抑制剂药物，在美国、欧洲、日本、加拿大等国均具有专利，更是曾经多次荣获国家级重大专项资助。与目前已经获批上市的奥拉帕利等PARP抑制剂药物等相比，CVL218具备六大显著优势。

　　生物利用度更高、疗效更好

　　与其他已经上市的PARP抑制剂相比，CVL218水溶性更好、生物利用度更高，能够更好地进入肿瘤组织发挥效果。临床前研究显示，CVL218的溶解性非常好，达到奥拉帕利的350倍以上，吸收速度、绝对生物利用度达100%。

　　无明显蓄积、安全性更好

　　蓄积作用是指毒物(药物)逐次进入生物体，而在靶器官内积和/或毒物(药物)对生物体所致效应的累加现象。这种累加最终将造成组织或器官的损害。

　　CVL218在生物体内无明显蓄积，安全性更好。

　　储存简单、方便使用

　　CVL218制剂稳定性高，无需特殊储存条件，更便于患者使用。

　　能穿过血脑屏障、可治疗脑部病灶

　　血脑屏障指血浆与脑细胞及血浆和脑脊液之间的屏障，能够阻止某些物质由血液进入脑组织。但在癌症治疗中，这一屏障同样会阻止大部分药物通过血液循环进入患者脑组织，导致大部分药物不具备治疗脑部病灶的能力。

　　CVL218具有穿过血脑屏障的能力，为治疗脑转移及神经胶质瘤等脑瘤患者提供了可能。

　　多组织中药物浓度高、适应症更广

　　在针对卵巢、胰腺、结肠、子宫的组织试验中，CVL218的药物浓度分别可以达到奥拉帕利的35、33、18、19倍!更高的药物浓度，为CVL218在多个癌种的治疗中获得更好疗效提供了可能。

　　选择性更强、脱靶毒性更低

　　此外，CVL218对于PARP1/2靶点的选择性抑制活性比奥拉帕利高20~200倍，脱靶毒性更低、安全性更好。不论是单独应用，还是与其他药物联合应用，都能对疗效产生显著的提升效果。

　　这样的优势，为CVL218治疗多类型肿瘤的疗效提供了坚实的保障。

　　为何PARP抑制剂能成为BRCA突变肿瘤的"克星"

　　与其它靶向药物不同，PARP抑制剂所针对的靶点是PARP，但用药时筛选的患者却需要拥有BRCA突变。为何PARP抑制剂有这样的特殊之处?PARP抑制剂治疗BRCA突变患者疗效如何?

　　抗癌三十六计之"围魏救赵"

　　聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)指一类蛋白质，由17个成员组成，分别具有不同的结构和功能，涉及许多细胞过程，包括DNA修复、基因组稳定和调控细胞程序性死亡过程。

　　乳腺癌易感蛋白(BRCA)基因属于一类抑癌基因，也被称为看护基因，其编码合成的对应蛋白质有修复DNA的功能。一旦此类基因发生突变，肿瘤抑制功能丧失，细胞癌变的风险就会增加。

　　PARP与BRCA共同调控细胞的DNA修复过程。通常情况下，细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复(BER)和同源重组修复(HRR)。

　　PARP与细胞碱基切除修复过程相关，在这一过程中PARP蛋白会与DNA损伤位点结合。使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。

　　BRCA与细胞同源重组修复过程相关，发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。因此，对发生了BRCA突变的癌细胞使用PARP抑制剂，能够导致癌细胞发生“合成致死”，杀灭癌细胞。

　　简单来说，通过PARP抑制剂斩断癌细胞的“退路”，迫使它踏入另一条走不通的“死路”中，最终达成将其杀灭的目的。这种方式就如同三十六计当中“围魏救赵”这一计，以逆向思维的方式，以表面来看舍近求远的方式，绕开问题的表面现象，从本源着手解决肿瘤、一招制胜，可以说是精彩至极。

　　由于这样的特点，PARP抑制剂成为了BRCA突变型肿瘤当之无愧的“克星”。

　　同类药物疗效显著,多癌种治疗潜力优异

　　奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂药物，用于治疗BRCA突变阳性的乳腺癌患者、胰腺癌患者。奥拉帕利治疗乳腺癌患者，中位无进展生存期7.0个月、客观缓解率达到52%，显著超过化疗组患者的4.2个月和23%;此外，奥拉帕利治疗患者的完全缓解率达到7.8%，而化疗组仅为1.5%。

　　奥拉帕利治疗胰腺癌，中位无进展生存期7.4个月，与安慰剂组患者的3.8个月相比几乎翻倍;此外，奥拉帕利治疗的整体缓解率达到23%，显著超过安慰剂组的12%。

　　同年获批应用于BRCA突变阳性乳腺癌的PARP抑制剂药物还包括Talazoparib。在Ⅲ期EMBRACA试验中，Talazoparib治疗的中位无进展生存期为8.6个月，显著超过化疗组的5.6个月，并且在所有患者亚组中均可观察到获益。此外，试验还发现该药物可以显著延迟在QOL评分中出现具有临床意义的恶化时间，即可以延缓患者病情的恶化，对于控制病情有明显益处。

　　今年，首款靶向BRCA阳性前列腺癌的PARP抑制剂药物Rucaparib(Rubraca)获批上市。该批准基于TRITON2研究的结果，中位随访13.1个月，结果显示，在mCRPC和BRCA1/2突变的患者中，客观缓解率为43.9%，PSA应答率为52.0%;60%的患者缓解持续时间≥24周。

　　整体来说，PARP抑制剂药物的疗效较好，在延长患者无进展生存期方面的优势尤其显著。但目前获批进入国内的PARP抑制剂药物仅有针对乳腺癌的奥拉帕利，国内患者难以获得更多药物，治疗水平仍存在很大的提升空间。

　　就在近期，我国自主研发的PARP抑制剂药物CVL218正式离开试验室、步入临床，开始招收患者了!

　　潜力"新人"亮相!靶向多种实体瘤,CVL218临床试验招募进行中

　　试验名称：CVL218 在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学 Ⅰ期临床试验

　　研究机构：中山大学附属肿瘤医院

　　试验分期：Ⅰa/Ⅰb期

　　试验人数：150人

　　试验目的：

　　Ⅰa 期：

　　确定 CVL218 单次及多次口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD)，确定进一步临床研究的推荐剂量及给药方案。

　　Ⅰb 期：