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广谱抗癌药Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)针对ALK/ROS1/NTRK基因融合突变的癌症有效

来源:全球肿瘤医生网2020-08-27 11:36

  广谱抗癌药Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)针对ALK/ROS1/NTRK基因融合突变的癌症有效

  近两年基于特定基因背景的Biomarker而非发病部位的泛癌种药物因其不分年龄,不分癌种,不限分期,有效率超高的特性开启了肿瘤治疗的新篇章,目前,FDA已经批准了四款不限癌种的抗癌药:

  2017年5月,Keytruda成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物;

  2018年11月,Vitrakvi获批上市,成为全球首款不限癌种的广谱靶向药,用于NTRK融合的实体瘤患者;

  2019年8月,Rozlytrek获批上市,成为全球第三款不区分肿瘤来源的广谱抗癌药;

  2020年5月,传奇抗癌药LOXO-292加速获批上市,用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌三大癌种。

  这四款新疗法的获批,由于惊艳的临床数据让广谱抗癌药在病友圈声名鹊起!

  这两天,又一款广谱抗癌药Repotrectinib(代号为TPX-0005,中文译音:瑞波替尼)在癌友圈中刷屏了,因为这款新药不仅对于特定突变的ROS1阳性患者,客观缓解率达到了86%,超越了恩曲替尼,创下了广谱抗癌药的新记录!并且这款新一代的ROS1,pan-TRK和ALK多靶点抑制剂能够克服几乎所有的ROS1,NTRK1-3和ALK抑制剂产生的耐药问题,因此,对于ROS1,NTRK1–3或ALK重排的患者已经接受过靶向治疗产生耐药后,Repotrectinib将是一种有效的治疗新选择。

  初识Repotrectinib(TPX-0005、洛普替尼、瑞波替尼)

  Repotrectinib(瑞波替尼,代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂,也是新一代的广谱抗癌药,临床证实其效力比克唑替尼高90倍。

  这款全新一代的ROS1,pan-TRK和ALK抑制剂,是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI,具有高度选择性,对ROS1,TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是,repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

  它长这个样子:

  Repotrectinib的分子结构式

  ▲Repotrectinib的分子结构式

  实际上,对于具有ALK,ROS1或NTRK1–3重排的患者来说,近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼,布加替尼,劳拉替尼,恩曲替尼,拉罗替尼已经让生存期显著延长,但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药,出现新的突变,比如,在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后,大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中,接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R,还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

  ALK/ROS1/NTRK基因融合突变

  Repotrectinib创下客观缓解率86%最高纪录

  Repotrectinib(普罗替尼,代号TPX-0005)在体外和体内的临床试验证实,其效力比克唑替尼高90倍。这款药物目前正在进行的临床研究代号为TRIDENT-1。

  第一阶段临床试验

  在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示,未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。

  首次人体I / II期临床试验的早期结果证实:11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%,每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。

  令人兴奋的是,颅内反应率为100%,临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药。

  有趣的是,先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗,肿瘤均消退。

  ros1

  第二阶段临床试验

  近日最新的2期研究TRIDENT-1的中期数据公布,客观缓解率高达86%!基于此,美国食品药品监督管理局(FDA)有望加快对Repotrectinib的审批上市。下面我们一起来看看这项研究的惊艳数据。

  此次公布的是截至2020年7月10日第二阶段最新的中期数据,结果表明:

  初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者,客观缓解率达到86%;

  经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者,客观缓解率达到40%;

  经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者,客观缓解率达到67%;

  NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者,客观缓解率达到50%。

  这项数据非常振奋人心,也使Repotrectinib有潜力成为ROS1或NTRK阳性肿瘤患者的同类最佳治疗方案,包括TKI初治和TKI经治患者。

  广谱抗癌新星对多种癌症有效

  目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。我们来看下文献中公布的成功案例:

  晚期非小细胞肺癌初治

  69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移,经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排,于是M女士参加了I期repotrectinib试验,在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月,肿瘤已经缩小了80%!(PR(-80%)),截至文献发表时,M女士已经持续缓解20月。

  晚期非小细胞肺癌repotrectinib治疗效果

  非小细胞肺癌克唑替尼耐药

  一位ROS1+患者在克唑替尼治疗后出现复发,复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶,于是开始接受每天40–240 mg repotrectinib治疗,在16个月时,肿瘤缩小了40%(PR(−40%))。

  非小细胞肺癌克唑替尼耐药后洛普替尼治疗效果

  不管是初治还是经治,这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

  晚期肺癌完全缓解

  49岁的W女士在2012年确诊为ROS1融合IV期NSCLC,接受克唑替尼治疗5年出现耐药,2016年检测发现一种新的突变,ROS1G2032R,于是开始接受保底药物劳拉替尼的治疗,仅4个月就出现耐药,临床上没有适合的治疗方案,W女士参加了repotrectinib的临床试验,在用药第二周出现部分缓解,第六周100%的肿瘤全部消退,截至文献发表时仍在接受治疗。

  晚期肺癌瑞波替尼治疗后完全缓解

  NTRK融合分泌性唾液腺癌

  44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块,手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌(MASC),2015年肿瘤复发,基因检测发现ETV6-NTRK3重排,于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验,半年的部分缓解后出现了耐药,于是又参加了repotrectinib(每天一次40 mg)的I期试验中。在给药的最初几天内,对repotrectinib的反应迅速而显着,治疗8周后出现部分缓解(PR),多个病灶缩小,包括右脸颊,颈淋巴结,胸壁结节以及肺和胸膜结节,肿瘤缩小了82%。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。

  NTRK融合分泌性唾液腺癌TPX-0005治疗效果

  NTRK融合甲状腺癌

  68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌,接受全身化疗后,2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib,第6周肿瘤缩小68%。

  NTRK融合甲状腺癌Repotrectinib治疗效果

  ROS1融合非小细胞肺癌脑转移

  41岁的N女士确诊为CD74–ROS1重排非小细胞肺癌。2016年6月开始使用克唑替尼治疗,一年后病情出现进展,基因检测后发现CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 变异。N女士参加了repotrectinib试验,接受治疗后肿瘤缩小36.6%,反应持续时间为7.4个月。

  ROS1融合非小细胞肺癌脑转移洛普替尼治疗效果

  案例还有很多我们就不一一介绍了,感兴趣的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

  国内患者如何接受治疗

  总结一下,这个靶向药不仅疗效显著,还是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效,并且能够解决临床多种靶点的耐药问题,这也这个药品这么吸引眼球的原因,相信将是下一款C位广谱抗癌新星。目前这款药物在全球范围内进行临床研究,美国,意大利,韩国,中国香港等地知名的癌症中心正在招募患者,想了解详情的患者可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

  TPX-0005临床试验

  需要提醒大家的是,即使是标准治疗方案失败,也可以尝试进行基因检测,一旦存在ALK,ROS1,NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友,可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请,我们的专家将为您全面分析检测报告,匹配能够入组的临床试验,以及有无新药可以使用。

  请将基因检测报告,诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式,医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

  目前已经上市的多款广谱抗癌药:拉罗替尼,恩曲替尼,LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行,由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及,近两年随着国家的重视,加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度,让更多国外的新药好药,也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验,顺利上市,造福患者。

  参考资料:

  https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

  https://tptherapeutics.com/file:///C:/Users/Rossy/Desktop/TRIDENT-1-ESMO-2019-PRINTING-09_17_2019%20(2).pdf

  https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/13/3287


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