2021年V5版非小细胞肺癌NCCN指南,非小细胞肺癌靶向治疗方案和非小细胞肺癌免疫治疗方案新鲜出炉
NCCN全称美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network )，每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。
2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。
NCCN指南:非小细胞肺癌需要检测的十大靶点
目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR(19del和L858R)、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。
注：
◆最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性(19del和L858R)，以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义!
◆最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。
肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读
EGFR基因突变治疗方案
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。
常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。
罕见突变：10%为外显子18和20的突变。
FDA批准的药物：
●厄洛替尼(特罗凯)
●阿法替尼(Gilotrif)
●吉非替尼(易瑞沙)
●奥希替尼(Tagrisso)
●达克替尼(Vizimpro)
●Amivantamab-vmjw(Rybrevant)
NCCN指南推荐:
EGFR(19DEL，L858R)：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。
EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。
2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant(amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义!
除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。
KRAS基因突变靶向治疗方案
作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。
2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破!针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，提前上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。
FDA批准的药物：Sotorasib(Lumakras)
NCCN指南推荐：
AMG-510纳入到铂类化疗后进展的KRAS阳性患者使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。
ALK基因突变靶向治疗方案
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
针对这一突变位点的最早上市的药物为2011年获得FDA批准的克唑替尼(Crizotinib)，对比化疗，克唑替尼可以使ALK(+)的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期延长近5个月。目前，已有五款ALK-TKI获批，一代更比一代强。2021年3月3日，FDA最新批准了第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗!
FDA批准的药物：
●克唑替尼(Xalkori)
●色瑞替尼(Zykadia)
●艾乐替尼 (Alecensa)
●Brigatinib (Alunbrig)
●劳拉替尼(Lorbrena)
NCCN指南推荐：
对于ALK重排阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗首选阿来替尼或布加替尼或劳拉替尼，其他选择为色瑞替尼或克唑替尼。
ROS1基因突变靶向治疗方案
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。近两年，ROS1 成为继EGFR和ALK之后研发药物最多的靶点之一。
FDA批准的药物：
●克唑替尼(Xalkori)
●色瑞替尼(Zykadia)
●劳拉替尼(Lorbrena)
●恩曲替尼(Rozlytrek)
NCCN指南推荐：
首选药物：克唑替尼、恩曲替尼(均为2A级);
其他选择：色瑞替尼。
二线治疗为劳拉替尼或恩曲替尼
除此之外，第二代靶向药物TPX-0005,以及AB-106的数据也非常亮眼，期待这两款药物能尽快获批上市。
1.TPX-0005
2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!
2.AB-106
疾病控制率100%!ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望。
截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估(研究者评估)，结果如下：
未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15);
曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5);疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现;这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。
(注：目前这两项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。)
BRAF V600E基因突变靶向治疗方案
只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
FDA批准的药物：
●Dabrafenib (Tafinlar)
●Trametinib (Mekinist)
2020年，FDA获批了达拉菲尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
NCCN指南推荐：
一线治疗方案首选的达拉非尼+曲美替尼;某些情况下可选择维莫非尼或化疗。
NTRK基因突变靶向治疗方案
自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变。
FDA批准的药物：
●Larotrectinib (Vitrakvi)
●Entrectinib (Rozlytrek)
目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。
NCCN指南推荐：
一线治疗方案首选拉罗替尼或恩曲替尼;某些情况下选择全身化疗。
近期我们得到喜讯，拉罗替尼即将在中国获批上市，还有两款美国的NTRK抑制剂及五款中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验，正在招募患者，并且已经有大量NTRK融合的患者通过全球肿瘤医生网医学部成功入组并接受抗癌新药治疗，成功逆转了病情，我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌药物，战胜癌症!
MET基因突变靶向治疗方案
MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。
FDA批准的药物：
●Capmatinib (Tabrecta)
●Tepotinib (Tepmetko)
NCCN指南推荐：一线治疗方案首选卡马替尼或特泊替尼;某些情况下选择克唑替尼或全身化疗。
RET基因突变靶向治疗方案
RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。
FDA批准的药物：
●Selpercatinib (Retevmo)
●Pralsetinib (Gavreto)
NCCN指南推荐：
RET重排阳性非小细胞肺癌一线治疗方案首选LOXO-292和BLU-667;某些情况下卡博替尼或凡德他尼;其他推荐为全身化疗。
非小细胞肺癌吗免疫PD-L1治疗方案
目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。NCCN指南推荐，在确诊时应当马上做PD-L1的检测，适合的患者可以尽早接受免疫治疗，获得更大生存获益。
目前FDA批准的五大非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂为：
●派姆单抗(Keytruda)
●Tecentriq(阿特珠单抗，Atezolizumab)
●纳武单抗(Opdivo)
●派姆单抗(Keytruda)
●西米普利单抗(Libtayo)
NCCN指南推荐：
01、PD-1表达≥50%
非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：
帕博利珠单抗
或化疗+培美曲塞+帕博利珠单抗
或阿特珠单抗或西米普利单抗;
其他推荐为
卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗
或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗
或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类;
某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。
非小细胞肺鳞癌患者首选：
帕博利珠单抗
或卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗
或阿特珠单抗
或西米普利单抗;
其他推荐为
纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂;
某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。
02、PD-L1表达为1%~49%
非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：
铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗
其他推荐为卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗
或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗
或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类
某些情况下：纳武单抗+伊匹单抗
或帕博利珠单抗。
非小细胞肺鳞癌患者首选：
卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗
其他推荐为
纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂;
某些情况下纳武单抗+伊匹单抗
或帕博利珠单抗。
未完待续,期待肺癌的更多新药开花结果
出了指南中推荐的，还有更多的新药正在研发中，想接受治疗的患者可以申请专家会诊评估用药方案或参加方舟计划获得免费用药的机会。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众!
"方舟援助计划"“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对癌症基因突变肿瘤患者的活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。参加“方舟援助计划”!为肿瘤患者持续提供抗癌药物带来的生存希望!
想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系或直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998评估。
"方舟计划一"-基因检测支持
全基因检测的市场价格在15000~20000之间，属自费项目，对于很多家庭来说仍是一笔不小的费用。方舟援助计划将为符合条件的患者提供经济援助，帮助病友减轻经济负担。
方案一经过指定基因检测机构付费检测，发现指定基因突变的患者，并成功入组相关新药临床研究的患者，可获得5000元基因检测经济援助。
方案二经过指定基因检测机构付费检测，未发现指定突变的患者，可获得1000元基因检测经济援助。
方舟援助计划覆盖的基因突变
实体肿瘤存在以下基因突变：EGFR、KRAS、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1的驱动突变以及ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3/4、MET、EGFR、BRAF、ETV6基因的融合与跳切等。(随新药研制进度，基因突变种类和范围会不断扩大，并不限于上述突变其他靶点可联系医学部进行解读及有无援助政策)
参加方舟援助计划流程
1.按要求提交病理组织切片或者基因检测报告;
2.全球肿瘤医生网医学部分析基因检测报告，或送基因检测机构进行检测;
3.如有符合新药适应症的基因突变，全球肿瘤医生网医学部协助患者对接国际药厂和医院研究中心专家;
4.患者成功加入新药治疗研究后，给予相应基因检测经济援助;
5.未发现突变靶点或发现靶点但未能入组相关临床试验，给予相应基因检测经济援助。
"方舟计划二"-抗癌新药免费
通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。
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