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5大结直肠癌基因突变靶点,9款结直肠癌靶向药物新药新疗法,最新用药方案全在这儿了

全球肿瘤医生网2021-08-13结直肠癌靶向治疗7474

  5大结直肠癌基因突变靶点,9款结直肠癌靶向药物新药新疗法,最新用药方案全在这儿了

  结直肠癌,这是一种更常见于发达国家的癌症。随着我国经济水平的发展,结直肠癌的发病率也在逐年攀升,发病年龄不断前移,尤其是50岁以下较年轻的患者的数量,增幅较大。

  但结直肠癌治疗所面临的难题并不仅仅是持续提升的发病率。根据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果,83%的患者确诊时已经发展至中晚期,44%的患者发生了肝、肺等部位的转移,手术难以达到治疗的目的,因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

  结直肠癌的获批靶向药物较多,但多集中于HER1(EGFR/ErbB1)、VEGFR、BRAF等靶点,仍有许多患者的治疗需求未能满足。在过去的一年中,针对HER2、KRAS等众多靶点的新药取得了阶段性的成果,再加上免疫治疗的快速进展,结直肠癌的治疗迎来了全新的希望。

  基因药物汇整理了最近几次世界级癌症会议的报告,以及近期发布的研究进展,带大家共同了解一下结直肠癌靶向治疗的前沿现状。

  EGFR:最重要的治疗性靶标,"难治"亚型取得突破

  在结直肠癌中,EGFR异常的检出率可以达到60%~80%。这是一个非常引人注目的数字,代表着大部分结直肠癌患者都有希望将EGFR抑制剂纳入备选的治疗方案之中。

  目前已经获批用于治疗结直肠癌的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、帕尼单抗等,且其适应症包括了非RAS突变的结直肠癌,非常广泛。

  但EGFR突变也分多种亚型,有对于各类EGFR抑制剂比较敏感的亚型,也存在对于EGFR抑制剂原发耐药的难治亚型,如20号外显子插入突变(ex20ins)等。近期,这些难治亚型成为了新药研发的重点。

  01、JMT-101:国产药带来新突破!疾病控制率100%

  JMT-101是一款我国自主研发的EGFR ex20ins人源化单克隆抗体药物,属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物,对糖基化末端进行了相关修饰,相比目前已获批的西妥昔单抗等,药物亲和力提高了近6倍,抗肿瘤活性明显提升。

  目前这款药物已经公开的临床试验数据主要针对结直肠癌的治疗。根据2020年ASCO上公布的数据,接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者,客观缓解率57.1%,疾病控制率100%。

  目前,JMT-101治疗结直肠癌的临床试验正在招募患者,非RAS/BRAF V600E突变的患者均可考虑申请参与这项临床试验。有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情,或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

  KRAS:曾经"不可成药",终于迎来"克星"

  KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40%,为最常见的突变类型之一。但针对这一靶点,临床上长期缺乏精准医疗方案,患者预后较差。

  许多研究已经证实,KRAS突变的存在,可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低,是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

  目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其它药物,已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据。

  01、Adagrasib:新药疾病控制率94%,联合方案将成未来研究主题

  Adagrasib(MRTX849)是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物,临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果,目前正在进行临床试验。

  Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者,接受Adagrasib单药治疗。

  在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中,Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%,疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中,子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例,均达到了临床部分缓解,2例阑尾癌患者疾病稳定,全部6例患者均在继续接受治疗。

  MRTX849治疗数据

  在安全性方面,Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)和疲劳(32%)。

  研究者指出,他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果,例如与派姆单抗联合治疗非小细胞肺癌,与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌,以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌,和与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌等。

  02、AMG510:疾病控制率76.2%

  Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂,曾获孤儿药称号,又遥遥领先其它同类药物,率先在非小细胞肺癌适应症上获得了FDA突破性疗法的指定。

  突破性疗法的审核标准非常严格,标志着药物与现有方案相比疗效取得了突破性的进展。获得这一称号的药物,从Ⅰ期临床阶段开始就能够获得FDA的指导,并有获得优先审批或加速批准等多项权利。

  根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据,AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

  AMG510治疗数据

  Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示,AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者,缓解率7.1%,疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好,并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

  目前,包括MRTX849在内,多款KRAS抑制剂的临床试验均在招募受试患者。有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情,或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

  HER2:已有一位出色的"候选人"列位待选

  几年前的临床前研究已经证实,一部分(大约4%)结直肠癌患者的肿瘤驱动基因为HER2。临床应用已经证实,这部分患者对于EGFR抑制剂的反应并不理想。

  目前临床上的HER2抑制剂药物种类较多,如何利用这一优势为HER2突变型的患者提供有效的治疗,成为了研究者重视的问题之一。

  针对这一靶点,研究者首先尝试了一款已经在乳腺癌适应症上获批的新兴的ADC药物,并且取得了初步的成果。

  01、Enhertu:缓解率45.3%,有望成为出色"候选人"

  根据2020年ASCO虚拟大会上公开的Ⅱ期DESTINY-CRC01试验数据,采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu,T-DXd)治疗HER2阳性、顽固性转移性结直肠癌患者的整体缓解率为45.3%,中位无进展生存期6.9个月,中位缓解持续时间尚未达到。

  值得注意的是,不论患者是否使用过前线的HER2抑制剂治疗,使用这款ADC药物都可以得到一致的疗效。

  研究者表示,尽管这款药物还未获批结直肠癌的适应症,但它已经可以称得上是一个非常出色的“候选人”。2019年,Enhertu已经获批了乳腺癌的适应症,并在今年10月获得了胃癌适应症的优先审批资格。在结直肠癌治疗中的表现,很可能会为ADC药物的“战功”再添浓墨重彩的一笔。

  HER3:新靶点、新药物,能否带来新突破

  临床前研究显示,许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高,其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调,将导致患者对其它抗癌药物,如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。

  一项10月底开启的Ⅱ期临床试验,采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan(U3-1402)治疗晚期、转移性结直肠癌患者,有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。

  目前,U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果,42例患者的整体缓解率46.3%,疾病控制率90.2%。

  BRAF V600E:从"零的突破",到三联方案崭露头角

  BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率约有15%。发生了BRAF突变的患者很难从常规治疗方案当中获益,预后很差。

  今年年初时,FDA批准了首款针对BRAF突变的新联合用药方案。与对照组相比,新联合用药方案能够将BRAF突变的转移性结直肠癌患者缓解率提升到10~13倍,同时大幅度延长生存期,优势显著。

  01、新联合用药方案上市,缓解率最高达到13倍

  2020年4月9日,FDA批准了康奈菲尼(Encorafenib,Braftovi)+西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux)的联合用药方案,用于治疗BRAF V600E突变阳性的经治转移性结直肠癌成年患者。

  该批准基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果,纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验,中位随访7.8个月结果显示,接受康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib治疗或康奈菲尼+西妥昔单抗治疗的患者中位总生存期为9.3个月,仅接受其中一种药物治疗的对照组患者中位总生存期为5.9个月。

  康奈菲尼联合西妥昔单抗治疗数据

  此外,三联组患者中位无进展生存期为4.3个月,整体缓解率为26%;二联组患者分别为4.2个月和20%;对照组患者分别为1.5个月和2%。联合用药方案优势显著。

  02、康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗:三联方案展现潜力,疾病控制率88%

  根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据,使用三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌,整体缓解率47.8%,疾病控制率88%。

  至中位随访14.4个月时,患者的中位无进展生存期为17.2个月;患者的12、18、24个月生存率分别为6%、49%、29%。

  靶向+化疗:正成为治疗的"顶梁柱"

  随着研究的发展,单一药物的方案显然已经不再是主流。对于耐受性相对比较好的患者,多药联合的方案,尤其是靶向+化疗的方案,是提升疗效非常重要的选择。

  在这方面我们简单举几个比较典型的、受到国外知名专家认可的化疗方案。

  01、FOLFOXIRI+贝伐珠单抗:加一种药物,生存期、响应率全面提升

  Ⅲ期TRIBE试验证实,使用三联化疗+靶向方案即FOLFOXIRI+贝伐珠单抗,一线治疗转移性结直肠癌,在生存期、缓解率等多个方面均可取得超越二联+靶向方案(FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗)的效果。

  其中,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的中位无进展生存期为12.0个月、第二次无进展生存期为19.1个月、中位总生存期为27.6个月,显著超过了FOLFOX+贝伐珠单抗序贯FOLFIRI+贝伐珠单抗的9.8个月、16.4个月、22.6个月。

  02、FOLFOXIRI+西妥昔单抗:挑战贝伐珠单抗方案

  以目前癌症治疗的发展,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案的疗效远未达到极致,FOLFOXIRI+EGFR抑制剂西妥昔单抗就是一个有潜力挑战其地位的新方案。

  根据ASCOI大会上公开的DEEPER(JACCRO CC-13)研究的分析结果,使用西妥昔单抗替代贝伐珠单抗,与FOLFOXIRI的三药化疗方案相联合,反应深度可以超越西妥昔单抗方案(左侧结肠癌:60% vs 46%);不过在疾病控制率方面,西妥昔单抗并没有获得非常明显的优势(90.0% vs 95.4%)。

  但整体来说,这仍是一种有潜力超越或持平贝伐珠单抗方案的新手段,有一定的应用价值。

  在研新药临床招募进行中,机会不容错过

  看过上述多款新药,相信大家已经颇为意动,十分希望能够立刻用上一款能够延长生存期的新药、好药。小汇为大家整理了正在招募国内患者的实体瘤及结直肠癌临床试验项目,为大家提供申请新药试验的途径。药物种类很多,大家可以先行咨询,后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药。

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全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞

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