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奥希替尼耐药怎么办,EGFR TKI治疗后出现的RET基因突变融合是什么,已经上市的和在研的RET抑制剂有哪些

全球肿瘤医生网2021-11-10肺癌靶向治疗7378

  奥希替尼耐药怎么办,EGFR TKI治疗后出现的RET基因突变融合是什么,已经上市的和在研的RET抑制剂有哪些

  EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者,目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存,是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼在国内上市,更让其生存优势提高到新的高度。

  虽然奥西替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了新选择、新希望,但同其他靶向药物一样,依然逃避不了耐药的梦魇。RET融合是非小细胞肺癌的驱动基因之一,比例约2%。

  同时,RET融合是奥希替尼获得性耐药的机制之一。值得一提的是,RET融合在奥希替尼获得性耐药患者中的发生率为4.9%(中国患者约4%),远高于一二代TKI的0.8%。因此,RET融合也是三代TKI的获得性耐药机制的研究热点。

  虽然RET基因融合的突变率低,但阳性患者靶向治疗获益巨大,因此进行全部基因检测对患者意义重大。

  今天无癌家园小编就分享一例关于EGFR突变且具有获得性RET融合患者的临床治疗病例。

  三年两次靶向药耐药,疾病进展发现RET突变,对症治疗后肿瘤缩小78%

  麻省总医院为了针对奥希替尼耐药机制进行调查,于2014年7月~2018年8月对41例EGFR突变型非小细胞肺癌患者采用单药奥希替尼治疗,并在进展时进行耐药性评估。

  其中有一篇发人深省的病理报告。这是一名被诊断为del 19 EGFR突变晚期非小细胞肺癌的60岁女性患者,医生给予阿法替尼治疗,结果1年后疾病出现进展。基因检测发现T790M突变,报告提示患者对阿法替尼出现耐药,医生下一步自然就使用奥希替尼。但是,在奥希替尼治疗18个月后,患者的病情再次出现进展。然后她接受了胸膜活检,发现存在CCDC6-RET融合。基线组织的RET荧光原位杂交 (FISH) 为阴性,表明确实获得了CCDC6-RET融合。

  结果令人出乎意料,患者居然在两次耐药后出现了RET融合!

  幸亏再次做了基因检测,主治医生根据临床成功经验调整患者的用药方案,开始每天奥希替尼80 mg+Pralsetinib(BLU-667,普雷西替尼)200 mg,然后在治疗2周后BLU-667的剂量增加至300 mg。

  病情开始发生惊人逆转,奥希替尼+BLU-667的用药方案治疗几天后,患者的呼吸困难就显著改善了,8周后影像学可见肿瘤缩小了78%。在治疗16周后进行的随访成像中可以看到确认的部分缓解!

  奥希替尼联合BLU-667治疗肺癌的效果

  患者1对奥希替尼和 BLU-667 的治疗反应。胸部连续冠状对比增强计算机断层扫描图像显示,在用 BLU-667 和奥希替尼(右)治疗 8 周后,基线(左)看到右下叶肺肿块和胸膜结节(红色箭头),部分反应。

  这则病例耐人寻味之处在于,RET融合是奥希替尼获得性耐药机制之一,而这在以往的临床工作中可能没有引起足够的重视。

  根据这位患者的治疗经验,临床医生又确定了一名类似的患者(患者2)。一名67岁的女性患者,因IIIA期del19 EGFR突变型肺腺癌接受手术和辅助顺铂/培美曲塞治疗,随后复发。她接受了2年的阿法替尼联合西妥昔单抗治疗,然后接受了肺活检,通过FoundationOne NGS 测试证明获得性NCOA4-RET融合(在治疗前活检中不存在)。

  再次使用单独的个体患者研究新药 (IND)方案,每天服用奥希替尼80 mg+BLU-667 200 mg,持续2周,然后每天服用300 mg的BLU 667,持续2周后最终升级至每天400 mg。8周后的扫描也显示了显著的临床改善,影像学成像肿瘤缩小了78%!

  奥希替尼联合BLU-667治疗肺癌的案例

  患者2对奥希替尼和 BLU-667 的治疗反应,与基线(左)相比,左上叶和左下叶肺混浊(右;圈出)有显著改善。

  结合以上几个病例报告不难看出,RET特异性抑制剂Pralsetinib(BLU-667,普雷西替尼)对EGFR TKI治疗后出现RET融合的患者,具有显著的治疗效果。

  而无癌家园小编在此再次强调,EGFR TKI治疗后出现进展,应该考虑出现RET融合的可能,需要积极进行基因检测,而更广泛、更全面的基因检测是最好的选择。只有这样才能帮患者找到治疗的靶点,让患者重新获得生的机会。

  关于热门靶点RET,快点来认识下

  RET激酶的基因组改变包括融合和点突变,从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中,且发生频率不同。

  据统计,在非小细胞肺癌里面,大约1%~2%的患者有RET基因融合,在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变,在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合,具体的信息大家可以看下面的图。所以大家做过多基因检测的患者,可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合,一旦检测出来,大家就有希望使用相关靶向药!还没有检测的,小编建议大家选择NGS技术进行全面的检测。

  各癌种RET基因融合突变的概率

  RET融合:非小细胞肺癌2%,甲状腺癌10%·20%,胰腺癌<1%,唾液腺癌<1%,结直肠癌<1%,卵巢癌<1%;

  RET突变:甲状腺髓样癌>60%

  FDA批准的两款RET突变靶向药

  在2017年之前,针对RET突变只能通过多激酶抑制剂(例如vandetinib和cabozantinib)治疗,效果不佳。

  2020年,RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃,两款有效率超高的抑制剂获批上市!

  塞尔帕替尼(LOXO-292)的颅内反应率高达91%!

  普雷西替尼(BLU-667)接近60%!

  临床数据显示,无论是否接受过治疗,目标病灶都会消退,并且疾病控制时间持久!

  目前有一款口服多靶点抑制剂药物HA121-28(对EGFR、RET等靶点均有抑制作用)、我国自主研发1类小分子创新药SY-5007(高活性RET抑制剂)正在临床招募中,适应症均是二线治疗RET融合阳性肺癌患者。想参加临床试验的癌友可以咨询无癌家园医学部,详细评估病情。

  针对肺癌RET基因,两大新药横空出世

  目前,我们在临床试验网站上查到RET共有46项临床试验,其中36项是开放性的,针对非小细胞肺癌的临床试验有17项,在这些新药的临床研究中,已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据,非常值得振奋和期待。

  RET抑制剂

  01、客观缓解率75%!又一款RET抑制剂强效来袭

  药品名称:RXDX-105

  作用靶点:RET/BRAF研发公司:罗氏

  药物介绍:RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。

  临床数据:2017 年ESMO会上公布了21例参加临床试验的RET融合患者数据,这些患者先前均未接受过针对RET融合的靶向治疗,其中13例为KIF5B-RET融合,8例非KIF5B-RET。结果显示,13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例,只有3例疾病稳定超过6个月。而8例非KIF5B-RET融合患者中有6例(75%)肿瘤客观缓解。

  02、第二代RET抑制剂TPX-0046曙光初现

  药品名称:TPX-0046

  作用靶点:RET研发公司:TurningPoint

  药物介绍:TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂,TPX-0046 的分子量 (MW) < 430,比 BLU-667 (MW 533.6) 和 LOXO-292 更紧凑,因此可克服在 BLU-667 或 LOXO-292 治疗后产生的潜在 RET 抗性突变。在一项临床前研究中,该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

  第二代RET抑制剂分子结构

  临床数据:

  2021 年 4 月 5 日,TPX-00461/2 期 SWORD-1 研究的初步临床数据显示,共有 21 名患有 RET 改变的 NSCLC 或 MTC 的患者接受了 TPX-0046治疗,在 5 名未接受过 RET TKI 的患者中,4 名显示肿瘤消退;在 9 名 TKI 预处理患者中,3 名患者肿瘤消退。

  小编有话说

  既往RET基因融合的非小细胞肺癌患者只能进行一二线化疗,BLU-667和LOXO-292将有望改变国内RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。在肺癌精准治疗领域,针对RET靶点的研发是继EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶点后另一个巨大的突破!

  Tips:哪些患者需要求助国际专家

  实际上,无癌家园主张在刚得知病情时,就能通过远程会诊获取国际诊疗的第二意见,再决定进一步的治疗方案,这有可能会为你带来更多的选择,详情咨询医学部。

  以下几类患者需要重点考虑国际会诊

  1、在治疗药物的选择上遇到了瓶颈;

  2、病情复杂,诊断不明确;

  3、对治疗方案或结果不满意,想寻求新方案;

  美国肺癌专家

全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞

TILs细胞,TCR t细胞治疗癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段,未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验,在医生的监管下使用,全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文,所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段,患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段,患者需要在医生的指导下,在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。

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