肿瘤细胞免疫疗法,CAR-T疗法、TILs疗法、TCR-T疗法、CAR-NK疗法对比,哪个更好,谁将拔得头筹
肿瘤细胞免疫疗法
细胞免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法
根据Clinical Trials.gov提供的数据，截至2021年4月，共有1358项活跃状态的细胞治疗试验;与2019年~2020年24%的增长相比，2020年至2021年增长了43%。这一增长的大部分是由于CAR-T细胞临床试验，其自2019年更新以来增加了83%，以及更多试验测试了其他细胞疗法、TCR-T细胞疗法和TIL细胞疗法。而NK/NKT细胞的试验数量下降，尚未完全恢复。
处于活跃状态的细胞治疗试验汇总
然而对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”!虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少(实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段)。由此可见，实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。
a为血液肿瘤的细胞治疗靶点;b为实体瘤的细胞治疗靶点
面对占比90%以上的实体瘤，人类的抗争意识从未退缩，在与癌症抗争的这场持久战中，目前至少处于战略相持阶段。人类的抗争已经从小米加步枪的战斗，成长到海陆空天全方位的高科技战争。而各大细胞免疫疗法正是攻克癌症的“高科技武器”，各大疗法不断克服难题，取得了许多突出研究进展。
近期，随着新技术及靶点的探索，细胞疗法如CAR-T、TILs、TCR-T及CAR-NK疗法在长期难以攻破的各个异质性大的实体瘤中均展现了不俗的疗效，有望开辟一种新的治疗选择。
01、CAR-T细胞疗法
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
目前，随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，CAR-T疗法有望进入井喷期。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。
虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!
接下来，无癌家园的小编就给大家一一回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究，希望为各位癌友们提供新的治疗选择。
01.CAR-T疗法治疗胃癌、胰腺癌
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!
国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO
2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!
研究数据格外亮眼
1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。
2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3. 而且总体耐受性良好!
CT041取得成就一览
√2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可;
√2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;
√2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;
√2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。
√2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验!
截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺!
除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。
目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
02.CAR-T疗法治疗肝癌
当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3(磷脂酰肌醇蛋白多糖3)。
由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等完成的突破性研究成果，发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。
其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。
2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
03.CAR-T疗法治疗卵巢癌、肺癌、胆道系统肿瘤、前列腺癌等
关于以下癌种的CAR-T疗法请戳下方链接，阅读完整全文
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02、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法
TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。
放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。
TILs领域关键节点事件
◎1982年
Steven A.Rosenberg等人首次发现：TILs可以抑制患者体内黑色素瘤细胞的转移
◎1988年
TILs开启在临床上治疗的最早尝试：TILs疗法治疗转移性黑色素瘤达到60%的客观缓解率。
◎2011年
Steven A.Rosenberg等在《Clinical Cancer Research》上发表了一项2期临床研究数据：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率(ORR)为56%，完全缓解率(CR)高达24%
◎2012年
肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini称为接受TILs疗法后首位实现完全缓解(CR)的患者
◎2019年
ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注。FDA授予LN-145突破性疗法认定。
◎2021年
AACR会议上，TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。
◎2021年
在肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会上，LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率(ORR)为21.4%(1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤)，12例疾病稳定，疾病控制率(DCR)达64.3%。
TILs免疫疗法招募及相关治疗
目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。
国内的TILs疗法相关临床研究
肝癌:全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人
近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。
2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。
在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×1010个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。
这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。
宫颈癌:复发性宫颈癌并伴有膀胱转移患者经TILs输注后完全缓解
2022年2月17日，我国医学研究人员刊登在《JITC》上的一篇案例报告中，对一名患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移的患者采用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)输注和改良的淋巴细胞清除方案进行治疗的I期临床试验结果进行报道。切除组织的特征表明肿瘤区域内浸润的淋巴细胞有限。值得注意的是，输注后的 IL-2 注射也从治疗中移除。患者在 TIL 输注后 10 周达到完全缓解，治疗期间不良反应较少。
这是一名52岁的女性，因不规则出血于2021年1月被诊断为复发性宫颈癌，在此之前患者曾经手根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，4个周期的紫杉醇化疗。17个月后核磁共振成像显示在膀胱中复发，随后她接受部分膀胱切除术，1个周期的辅助化疗，并要求保留肿瘤切除以进行细胞治疗。
TIL输注6周后，T1WI显示病灶明显缩小(黄色箭头)。根据实体瘤反应评估标准 v1.1 (RECIST)，患者在输注后 10 周确认完全缓解(图 1C)。
从左到右依次为输注前，输注后6周，输注后10周的影像图
03、TCR-T疗法
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!
1.国内TCR-T细胞疗法获批临床,成为HBV相关肝细胞癌的潜在新疗法
目前，除了全球TCR-T处于如火如荼的研发及临床验证阶段，国内也在不断突破创新。
2021年12月22日，CDE(药品审评中心)官网能够查询到“SCG101自体T细胞注射液”的临床申请，此产品是一款针对特定乙型肝炎病毒(HBV)表位的TCR-T细胞疗法，是治疗HBV相关肝细胞癌(HCC)的潜在新疗法。
▲ 图片来源：CDE官网
2.晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解
早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。
在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。
参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!
其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!
因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!
那么到底有没有机会尝试TCR-T疗法呢?小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解详细入排标准。
04、CAR-NK疗法
近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤(NK)细胞疗法也逐渐受到关注。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。
大放异彩,CAR-NK疗法在血癌和实体瘤中双开花
1)国内首个"现货型"CAR-NK临床试验获药监局批准
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请。
据无癌家园获悉，此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑!
2)1年生存率翻一倍,CAR-NK疗法在实体瘤中疗效暴增
近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70(Hsp70)在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。
这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。
结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。
接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。
除了上述提到的国内外临床研究外，CAR-NK细胞还对胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤的疗效颇佳，特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。
想寻求CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
小编有话说
除了上述细胞免疫疗法外，还有CTL疗法(利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者)、树突细胞疫苗(一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”)、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克实体瘤。
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