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PDL1高表达好还是不好,7条只有专家知道你却不了解的EGFR外显子20插入(ex20ins)突变非小细胞肺癌治疗经验,快来看看

全球肿瘤医生网2022-09-16肺癌靶向治疗760

  PDL1高表达好还是不好,7条只有专家知道你却不了解的EGFR外显子20插入(ex20ins)突变非小细胞肺癌治疗经验,快来看看

  7条EGFR外显子20插入(ex20ins)突变非小细胞肺癌治疗经验

  为何有的患者PD-L1高达75%,却不能用PD-1抑制剂?

  选择组织活检还是液体活检?

  什么情况下需要重复做基因检测?

  EGFR ex20ins突变患者的一线治疗如何选择、二线治疗又如何选择?

  两款已经获批的EGFR ex20ins突变药物有何不同之处?

  相关的副作用该如何预防?

  有哪些新研究值得关注?

  这一次,基因药物汇为大家带来了由美国专家Joel Neal会诊的案例,一起来学习一下吧。

  这一次的案例来自斯坦福大学的Joel Neal博士的公开案例分享。患者自初级医疗机构转诊而来,为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变的非小细胞肺癌,已经接受过一线治疗,目前正在寻求二线治疗方案。

  患者确诊时64岁,有高血压及高胆固醇等慢性病史,有远期吸烟史(5年包*,已戒烟30年)和饮酒史,确诊为转移性肺腺癌。有骨转移,以及1.5毫米直径的疑似颅内转移病灶。患者的PD-L1表达为75%,二代测序结果提示了EGFR ex20ins突变。

  确诊之后患者首先接受了化疗,顺铂+培美曲塞方案。最初的4个月中骨转移病灶出现了一定的响应,溶骨的情况有所缓解;但在第4~5个月的治疗过程中,患者的原发病灶增大,并且出现了新的骨转移病灶。

  随后,患者被转诊至斯坦福,寻求进一步的治疗。

  *年包:每天吸烟的包数乘以吸烟年数;如每天吸烟量为1包,吸烟史20年,则为20年包。

  1、一线化疗,还是免疫治疗

  看到患者的病例,相信很多患者或医生首先都会产生一个疑问——患者的PD-L1表达高达75%,为何一线治疗会选择化疗而非免疫治疗呢?

  Neal博士特意指出了这一点,并对一线使用培美曲塞的方案给予了肯定。没有吸烟史、有轻微吸烟史或远期吸烟史(已戒烟超过15年)的患者,存在EGFR突变的比例很高,可能达到30%~50%甚至更高。

  而EGFR突变是一个PD-1抑制剂的低效基因突变,存在EGFR突变的患者对于免疫治疗几乎没有响应,甚至可能在治疗的过程中出现更严重的副作用。在这样的情况下,培美曲塞+铂类化疗的方案是一线治疗的良好选择。

  2、组织活检,还是液体活检

  对于这位患者,我们可以看到一个非常特殊的时间差——患者选择了基于组织的二代测序,在送检之后、还未得到结果的时候就接受了一线治疗(化疗),后续才返回了EGFR ex20ins突变的结果。

  Neal博士关注了这一点,并且指出,在这样的情况之下,这种选择是合理的。目前患者有比较严重的症状,并且基于基础情况已经做出一些推论,因此已经可以开始化疗。

  他表示,对于大部分患者来说,首先进行液体活检、同时也将组织切片送检,应该是比较全面而理想的选择。

  首先,液体活检的优势在于快速,且一定会成功返回一个检测结果,因此患者可以快速得到一个初步的指导;但即使是基于血液的二代测序(NGS),也存在一定的假阴性率(大约是25%~30%左右),这是不可避免的。

  而组织检测的优势在于准确,可以修正液体活检当中的假阴性结果;但由于取得标本的难度不同、标本的质量有差异,因此组织检测存在一定的失败率,此时就需要液体活检的补充。

  3、什么情况下要重复进行基因检测

  这是Neal博士额外补充的一个问题:如果患者即将开始二线治疗,是否要重复进行检测?

  如果患者已经接受了靶向治疗,且肿瘤对于靶向药物发生了获得性耐药,那么就需要重复进行基因检测。举例来说,对于EGFR敏感性突变的患者来说,一线接受了奥希替尼治疗,如果治疗中病灶开始变大了、耐药了,那么就需要依靠分子学的检测,进一步了解耐药的机制,并有针对性地选择下一步的治疗方案。

  而对于一线接受了化疗、免疫治疗、或免疫+化疗的患者,如果一线治疗前进行的分子学检测的结果是准确可靠的,那么重复检测的意义并不大,目前针对这部分患者耐药的分子学机理也并不明确,检测结果很难发挥比较大的作用。

  4、EGFR ex20ins突变的患者,应该选择什么一线治疗方案

  首先,基于患者开始治疗时的基线情况——存在小的、可疑的脑转移病灶,存在骨转移,整体虽有基础病但器官功能较好、相对健康,有轻度和远期的吸烟史,Neal博士表示,培美曲塞方案完全合理,与之搭配的铂类药物选择卡铂而非顺铂会更好(顺铂在美国以外的地区更常用)。

  EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌与其它敏感性EGFR突变的非小细胞肺癌,在特征方面是相似的,都易于转移,常见转移部位包括肺部、肾上腺、骨骼以及脑,只是这类突变并不像敏感性突变一样能够被EGFR抑制剂靶向。

  那么在一线治疗环境下,是否还要添加第三款药物呢?

  Neal博士表示,根据他的临床经验,以及一些已经发表的数据,EGFR突变的肺癌对于抗血管生成抑制剂类药物更加敏感,例如贝伐珠单抗。因此一线治疗环境当中,培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗是一种可选择的方案。

  当然免疫治疗也可以考虑,就比如化疗联合派姆单抗、阿特珠单抗或者O+Y(纳武单抗+伊匹木单抗)档案。但部分文献认为EGFR突变的肺癌对于免疫治疗的敏感性比较差,因此他个人并不会给出培美曲塞+卡铂+派姆单抗这样的前线治疗方案。其它可以考虑的方案,例如卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗(IMpower150试验的方案),由于入脑性不太好,对于中枢神经系统的疗效比较差,所以也不会考虑。

  未来也许会有四药联合方案,但参考目前的临床证据与临床实践经验,对于与这位患者相同的EGFR ex20ins突变(非敏感性EGFR突变)患者来说,培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗是比较优异的选择,培美曲塞+铂类化疗也比较好。

  5、EGFR ex20ins突变的患者,应该选择什么二线治疗方案

  讨论完一线治疗方案,那么接下来就是最关键的、患者最想知道的一点:后续的二线治疗方案,该如何选择?

  Neal博士指出,目前,FDA已经批准的用于EGFR ex20ins突变的二线治疗药物,包括阿米万他单抗(Amivantamab,JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)。

  其中,阿米万他单抗是一款EGFR/MET双特异性抗体,与几款经典的EGFR抑制剂有所不同。目前的机理还需要进一步研究,但从疗效上来说,阿米万他单抗对于ex20ins突变的非小细胞肺癌有更好的治疗效果。

  而另一款获批的药物莫博替尼在结构上与奥希替尼有相似之处,但增强了针对EGFR ex20ins以及其它非敏感突变的抑制效果,同时对HER2外显子20插入突变的肺癌也有一些抑制效果(因为这两类插入突变的结构有相似之处)。

  这是机理上的差别。而从用药上来说,阿米万他单抗的用药方式是静脉注射,莫博替尼的用药方式是每日口服。有些患者可能习惯每日口服药物,也有患者可能会更喜欢一个月内每周静脉注射、然后改为每2周静脉注射的给药方案。

  案例当中的患者选择了阿米万他单抗。

  6、相关的副作用该如何预防

  不同类型药物的常见副作用(不良反应)也有一定差别,Neal博士以患者即将使用的阿米万他单抗为例进行了一些提醒。

  与其它的EGFR抑制剂相似,阿米万他单抗的皮疹、甲沟炎等不良反应比较常见,其预防及处理方式也相似。作为皮疹的预防,患者应当在面部、胸部和背部等皮疹高发部位涂抹保湿霜;必要时使用局部抗生素甚至是口服抗生素,以预防脓疱疹。

  MET抑制剂相关的不良反应当中,外周水肿比较常见,部分患者会出现非常难治且严重的水肿。其预防及应对方案包括腿部抬高、穿弹力袜,以及必要时使用利尿剂等药物。

  另一种相对常见的不良反应,甲沟炎,可以通过浸泡由温水化开少量漂白剂的溶剂来缓解。

  对于各类治疗都常见的不良反应之一,疲劳,必要时可以降低用药剂量;一些实验室检查结果的异常,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,不会导致严重的症状,可以规律监测。

  另一种在莫博替尼治疗当中比较常见的副作用,腹泻,通常在接近最大耐受剂量的时候发生,可能需要通过药物(如洛哌丁胺)控制。考虑到疗效,Neal博士并不建议随意降低莫博替尼的用药剂量。

  Neal博士指出,在对症处理能够缓解不良反应的情况下,降低治疗药物的用药剂量并非首选。

  7、针对这类突变,有何新研究应当关注

  除了已经获得FDA批准的两款药物以外,针对EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌,还有很多正在开发的新药与新方案。其中包括一些新的EGFR抑制剂,也包括了相当一部分联合用药方案。

  Neal博士举了几款进度较快的药物的例子:波齐替尼(Poziotinib),缓解率15%,中位无进展生存期4.2个月;DZD9008,缓解率38%;CLN-081,缓解率31%。

  此外,高剂量的奥希替尼也可能是一种解决方案。在当前已经获批用于敏感性EGFR突变患者的80 mg剂量下,奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者的缓解率非常低;但在部分试验当中,高剂量(160 mg)奥希替尼可以达到24%~28%的整体缓解率,中位无进展生存期6.8~9.6个月。当然相应的,副作用大幅提升,患者耐受性变差,更多患者停药。

  Neal博士指出,一些正在研发或临床试验当中的新药具有比较好的入脑活性——这是很关键的。案例当中的患者已经有一个1.5毫米的疑似颅内病灶,且根据既往的经验,化疗后疾病进展的患者有很大的风险出现新的脑转移病灶。

  根据基因药物汇为大家收集的研究数据,因EGFR突变导致的非小细胞肺癌,发生脑转移的风险高达44%~63%,治疗的线数越多,这种风险也会越高。因此,治疗脑转移病灶对于这些新药来说,不是“加分题”,而是“必答题”。

  另一个需要关注的要点是一线治疗。这两款已经获批的药物,已经在二线治疗的环境中被证实为有效,但是还需要经过更多的试验来确立其在一线治疗当中的效果。阿米万他单抗+铂类化疗对比卡铂+培美曲塞的PAPILLON试验,莫博替尼对照卡铂+培美曲塞的EXCLAIM-2试验,都非常值得关注。

  当然,从这些正在进行的试验设计当中我们也可以学到一些知识。例如两个试验的对照组都是卡铂+培美曲塞,这也是临床上一线治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌最推荐的方案之一。很多时候,这些权威试验的试验设计可以作为用药参考。

  EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌新药的临床试验

  作为补充,基因药物汇为大家介绍几个国内患者可以考虑的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌新药的临床试验项目。其中部分项目招募二线以上的患者,也有少量项目允许初治患者入组接受治疗。

  除了ex20ins,项目中也包括了部分允许其它罕见(不敏感)EGFR突变患者接受治疗的新药。不适合接受现有EGFR抑制剂治疗的患者,都可以咨询基因药物汇医学部寻求帮助,尝试匹配临床试验。

  每一款新药,都是患者延长生命的希望。

  1、EGFR/MET抑制剂-莫博替尼

  莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)是第二款获批用于EGFR外显子20插入(ex20ins)突变患者的靶向治疗药物,于2021年9月15日获得FDA的批准。

  莫博替尼属于EGFR/MET双特异性抗体,即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质),并用于特定癌症患者的治疗。

  莫博替尼治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者,整体缓解率为28%,中位缓解持续时间17.5个月,中位无进展生存期为7.3个月,中位总生存期24.0个月。

  这个生存期,远远超过了既往化疗方案的数据!

  临床试验纳入标准(节选)

  1.患者年龄≥18岁,男性或女性患者;

  2.ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3.预计生存期≥3个月;

  4.组织学或细胞学证实的不适合针对性治疗的局部晚期、复发性或转移性(Ⅳ 期)非鳞状细胞非小细胞肺癌,EGFR外显子20插入突变;

  5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  2、第三代EGFR抑制剂-伏美替尼

  来自中国的伏美替尼是一款疗效非常出色的第三代EGFR抑制剂。与经典的同类药物奥希替尼一样,伏美替尼已经完成了二线治疗(EGFR T790M突变患者的治疗)、一线治疗(与第一代EGFR抑制剂吉非替尼头对头)两项临床试验,均取得了非常出色的疗效数据。同时,在ex20ins这个适应症上,伏美替尼还取得了比奥希替尼更出色的数据!

  在ESMO大会上,伏美替尼曾经公布过一项针对ex20ins的疗效数据,令人眼前一亮。

  队列1的10例患者,都已经接受了至少1次评估,截至2021年4月30日,中位治疗时间目前是3.5个月,其中7例患者已经达到了临床部分缓解,也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认,2例患者正在等待进一步的确认。

  所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小,比例从3%到72.3%不等,当前的疾病控制率高达100%!

  作为初步研究结果,这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞,有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。当然,由于目前公开的仅为小样本的试验结果,因此我们更多地是在期待这款药物的潜力,并期待进一步的试验数据公开。

  临床试验纳入标准(节选)

  1.患者年龄≥18岁,男性或女性;

  2.筛查时患者ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3.预计生存期>12周;

  4.经组织或细胞学病理确诊的原发性非小细胞肺癌(NSCLC),且组织学类型主要是非鳞状细胞,经实验室检测证实EGFR外显子20插入突变阳性;

  5.若患者已经接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗,应已经确定为影像学进展;

  若患者为初治患者,应在首次用药前未经过任何系统性抗肿瘤治疗,且不适合手术或放疗;若有辅助或新辅助治疗,完成时间距离首次疾病进展的时间>6个月;

  6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  3、难治突变新药-JMT101

  JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物,数据进行相关结构优化的第二代抗体药物,对糖基化末端进行了相关修饰,相比经典的西妥昔单抗,药物亲和力提高了近6倍,抗肿瘤活性明显提升。

  目前,这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据,根据2020年ASCO上公布的数据,接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者,客观缓解率达到57.1%,疾病控制率更是达到了100%。

  临床试验纳入标准(节选)

  1.患者年龄≥18岁,性别不限;

  2.ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3.预计生存期≥3个月;

  4.经组织或细胞学病理确诊的ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC),不适合进行根治性手术或放疗,且证实携带EGFR 外显子20插入突变(包括重复突变),既往至少接受过局部晚期或转移性疾病的含铂化疗失败(治疗期间或之后疾病进展,或毒性不耐受),无论是否联合免疫检查点抑制剂或贝伐珠单抗等抗血管生成药物;

  5.若既往接受过新辅助或辅助化疗,治疗期间或治疗结束后6个月内复发或转移者亦可入组;

  6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  4、新型ex20ins抑制剂-舒沃替尼

  舒沃替尼(DZD9008)是一款新型EGFR/HER2 ex20ins抑制剂,对于EGFR外显子20插入突变以及HER2外显子20插入突变都具有较强的选择性。这是一款口服药物,用药简单,患者接受起来更舒适。

  根据2021年ASCO大会上公布的数据,既往接受过靶向治疗的EGFR/HER2 ex20ins突变非小细胞肺癌患者,接受舒沃替尼治疗,整体缓解率为41.9%,疾病控制率为90.3%。

  也就是说,接受治疗的患者当中,近40%的患者病灶缩小超过30%,还有近90%的患者疾病能够维持住不进展。

  临床试验纳入标准(节选)

  1.患者年龄≥18岁;

  2.ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3.预计生存期≥12周;

  4.经组织或细胞学病理确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),携带EGFR 外显子20插入突变;

  5.接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

  6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  5、新一代EGFR抑制剂-福沃替尼

  福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制剂,可强效抑制各类EGFR ex20ins突变,并且对EGFR常见突变(ex19del、L858R)和耐药突变(T790M)均有较强抑制活性,同时对野生型EGFR抑制活性较低,具有较好的安全治疗窗口。

  另外,FWD1509能够高效地透过血脑屏障,具有良好的治疗脑转移病灶的潜力。

  目前的临床前研究当中,福沃替尼展现出了良好的安全性、抗肿瘤疗效,是非常有潜力的新一代EGFR抑制剂。

  临床试验纳入标准(节选)

  1.EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌患者,未使用过第三代EGFR抑制剂;

  2.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  6、1~3代耐药同样有希望获益-HTMC0503片

  HTMC0503片对于EGFR罕见突变(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治疗潜力。这一药物的试验特点在于,即使患者对于现有的1~3代EGFR抑制剂耐药,也同样有希望获益。

  临床试验纳入标准(节选)

  1.患者年龄≥18岁,且<75岁,男女不限;

  2.ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3.预计生存期≥12周;

  4.组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者(优先纳入晚期非小细胞肺癌EGFR突变阳性包括 外显子20插入突变、外显子18 G719X突变、外显子19缺失,外显子21 L858R或L861Q突变,外显子20 S768I或T790M,及HER2外显子20突变阳性),经标准治疗失败,或无标准治疗方案,或现阶段不适用标准治疗者,或因任何原因无法接受标准治疗者;

  5.接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

  6.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  7、专注难治罕见突变-苏特替尼

  苏特替尼是一款专门针对罕见、难治EGFR突变的国产靶向药物。这款药物在多种对现有的1~3代EGFR抑制剂不敏感的突变,如EGFRL861Q、G719X及S768I突变的治疗中,有一定的潜力。目前这项临床试验还在推动当中,未公布试验数据。

  【重点提示】

  1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者,通常不建议盲目参加临床试验项目,但您可以联系我们提前了解;

  2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案,您可以咨询基因药物汇,我们会在详细了解您的治疗经过之后,协助您选择下一步方案。

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