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肺癌EGFR基因突变有哪些亚型,正在招募的EGFR临床试验有哪些

全球肿瘤医生网2022-12-05肺癌临床试验7204

  肺癌EGFR基因突变有哪些亚型,正在招募的EGFR临床试验有哪些

  EGFR抑制剂,对于非小细胞肺癌患者来说有着非同一般的意义。

  基本上每位患者在确诊了非小细胞肺癌、尤其是其中的肺腺癌这个病理分型之后,都会检测EGFR这个靶点,期待能够使用EGFR抑制剂这类靶向药物。部分患者即使检测结果为阴性,也会“盲试”EGFR抑制剂,其中部分患者也确实能获益。

  Q女士确诊肺腺癌,经检测发现了EGFR突变。但不幸的是,她的突变偏偏是那只占15%的、对大部分EGFR抑制剂不敏感的亚型!

  不幸中的万幸,Q女士还是得到了一些有效的治疗。她的案例很有参考价值,让我们一起来看一看。

  不想化疗?靶向新药来"救命"

  54岁的Q女士,于2017年7月确诊了肺腺癌,Ⅳa期(pT1bN0M1a)。她接受了一系列检查以及手术,术中发现原发病灶位于右肺中叶,侵犯了胸膜、膈肌等部位。

  术后病例分析提示,Q女士的ALK为阴性,但EGFR检测回报了阳性的结果,EGFR ex20ins突变,中等丰度。

  这种突变亚型,对临床上常用的几款EGFR抑制剂都不太敏感,疗效不理想,通常会选择化疗方案。在患者本人同意的情况下,Q女士开始接受培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗的化疗方案治疗,用药4个周期,后培美曲塞维持治疗1个周期。治疗期间,她的病灶不再增大。

  但是Q女士没有遵医嘱随访——在接受治疗之后的整整一年里,她都没有按照医生的要求复查CT!直到2018年8月,Q女士终于接受了一次复查,这个时候的CT扫描结果显示,她的胸膜有增厚,肺部小结节数量增加。

  于是Q女士又一次接受了化疗,培美曲塞+贝伐珠单抗治疗2个周期。但在治疗之后,她又一次失访,仍然没有遵医嘱复查!

  直到2019年2月,此时的CT检查结果显示Q女士的癌症可能再次恶化。为了确定此时的基因突变型,Q女士接受了穿刺活检,通过二代测序(NGS)检测评估,结果仍然是EGFR ex20ins突变。

  这一次,医生参考了美国的NCCN指南建议,为Q女士选择了第二代EGFR抑制剂阿法替尼。多项临床试验的结果认为,对于ex20ins这个亚型,阿法替尼的疗效相对较好。

  终于,Q女士按时随访,汇报没有出现副作用。但仅仅3.2个月以后肿瘤再次进展。

  参考一些研究数据,医生为Q女士选择了另一款第二代EGFR抑制剂,波奇替尼(Poziotinib)。治疗期间Q女士的病灶不再增大,疗效持续了大约10个月。直到2020年4月,Q女士的疾病再次进展,病灶增大,并且出现了右侧胸腔的恶性积液,右肺局部有肺不张。

  Q女士拒绝接受化疗,于是医生继续寻找靶向治疗方案。这一次,医生为她选择的是一款国产的第三代EGFR抑制剂,阿美替尼(Aumolertinib,原名Almonertinib)。这款药物对于多类EGFR突变亚型都有比较好的治疗效果,在Q女士这种情况下,值得一试。

  治疗2个月,Q女士感觉胸闷感开始减轻;治疗4.3个月,CT检查显示胸腔积液开始减少。这给了Q女士信心。在后续的几次复查当中,阿美替尼的疗效都不错,病灶没有再增大!

  阿美替尼是一款国产第三代EGFR抑制剂。援引相关专家的解读,从结构上来看,阿美替尼使用环丙基替代了奥希替尼吲哚环上的甲基,因此,这款药物对于EGFR野生型的选择性更小(副作用减小),同时更加亲脂、对于血脑屏障的穿透力更强(入脑活性增强,治疗脑转移的效果增强)。

  而在疗效方面,阿美替尼也基本与经典的第三代EGFR抑制剂相当,是一款非常出色的靶向治疗药物。

  非小细胞肺癌EGFR突变重要亚型

  Q女士的治疗案例,凸显了突变亚型对于治疗效果的巨大影响。基因药物汇带大家了解一下,EGFR突变常见的亚型,以及其常用治疗方案。

  1、ex19del/L858R

  EGFR外显子19缺失(ex19del)以及外显子21(ex21)L858R突变是以吉非替尼为代表的第一代EGFR抑制剂治疗敏感的重要标志,又被称为EGFR突变当中的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%,L858R约占40%,所以也被称为“常见突变”。

  对于这部分患者来说,目前指南推荐的首选方案为奥希替尼;除此以外,患者也可以根据实际情况,个性化地选择厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或吉非替尼+雷莫芦单抗/贝伐珠单抗等方案。

  2、T790M

  当患者接受第一代/第二代EGFR抑制剂治疗耐药后,大约50%~60%的患者能够检测到“耐药突变”T790M突变。这是患者对于第一代/第二代EGFR抑制剂治疗不再获益的主要原因之一,也被称为“关守突变”。

  对于这部分患者来说,以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂,包括国产的阿美替尼、伏美替尼等,都是良好的选择。

  3、C797S

  如果患者对于第三代EGFR抑制剂耐药,不论是一线使用时耐药、还是二线使用时耐药,都有很大的比例能够检测到C797S突变。

  第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型,是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变,约占所有第三代EGFR抑制剂耐药患者的20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳,市场需求再次出现空白。

  4、ex20ins及其它罕见突变

  除了“常见突变”以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”,多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在所有罕见突变当中,占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也在近期被写入了指南,有了标准的靶向治疗方案。

  目前已经获批用于EGFR ex20ins突变的两款药物,分别是阿米万他单抗(Amivantamab,JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)。

  当然,以上突变并不一定会“教科书般地”单独存在,许多患者会同时检测到其中的两类或多类亚型,也会在耐药后同时存在敏感突变与耐药突变,如ex19del与C797S共存。这些患者的治疗,相比起单一突变的患者来说,要更加复杂一些。

  ex20ins:困扰众多患者的"难治突变"

  在罕见EGFR突变当中,大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变。

  以ex20ins突变为例。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗,仅有8.7%能够达到缓解,患者也仅能保持约2.7个月的无进展生存;中国的现实世界研究结果也显示,患者接受各代EGFR抑制剂治疗的疗效仅能持续约2.9个月,甚至不如化疗的6.4个月。对于超过半数的ex20ins患者来说,靶向治疗方案的效果,仅仅是“续命”了两个多月。

  事实上,ex20ins并非仅仅是部分EGFR突变患者的“难题”,同时也是部分HER2突变患者所面临的困扰。EGFR又名HER1,与HER2同属于HER家族,两者的结构有一定的相似之处,因此,部分靶向治疗药物能够同时用于治疗EGFR ex20ins与HER2 ex20ins突变的癌症。

  总体而言,EGFR与HER2 ex20ins突变的患者,在非小细胞肺癌患者当中约占4%左右。这部分患者的治疗需求不容忽视,仍在等待一款合适的药物。

  多项EGFR临床试验正在招募

  1、已上市的ex20ins抑制剂:莫博替尼

  莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)是第二款获批用于EGFR外显子20插入(ex20ins)突变患者的靶向治疗药物,于2021年9月15日获得FDA的批准。

  莫博替尼治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者,整体缓解率为28%,中位缓解持续时间17.5个月,中位无进展生存期为7.3个月,中位总生存期24.0个月。

  这个生存期,远远超过了既往化疗方案的数据!

  临床试验纳入标准(节选)

  1)患者年龄≥18岁,男性或女性患者;

  2)ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3)预计生存期≥3个月;

  4)组织学或细胞学证实的不适合针对性治疗的局部晚期、复发性或转移性(Ⅳ 期)非鳞状细胞非小细胞肺癌,EGFR外显子20插入突变;

  5)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  2、第三代EGFR抑制剂:伏美替尼

  来自中国的伏美替尼是一款疗效非常出色的第三代EGFR抑制剂。与经典的同类药物奥希替尼一样,伏美替尼已经完成了二线治疗(EGFR T790M突变患者的治疗)、一线治疗(与第一代EGFR抑制剂吉非替尼头对头)两项临床试验,均取得了非常出色的疗效数据。同时,在ex20ins这个适应症上,伏美替尼还取得了比奥希替尼更出色的数据!

  在ESMO大会上,伏美替尼曾经公布过一项针对ex20ins的疗效数据,令人眼前一亮。

  队列1的10例患者,都已经接受了至少1次评估,截至2021年4月30日,中位治疗时间目前是3.5个月,其中7例患者已经达到了临床部分缓解,也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认,2例患者正在等待进一步的确认。

  所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小,比例从3%到72.3%不等,当前的疾病控制率高达100%!

  作为初步研究结果,这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞。而同样为第三代EGFR抑制剂的奥希替尼,为了“攻克”EGFR ex20ins这个难治突变,尝试过包括剂量翻倍等多种方案,疗效也只是平平(高剂量奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变患者,整体缓解率约24%~28%),不良事件发生率却明显提升(腹泻最常见,发生率>70%),患者耐受性不佳。这一组数据也意味着,在这个适应症上,伏美替尼完全有望超越奥希替尼!

  当然,由于目前公开的仅为小样本的试验结果,因此我们更多地是在期待这款药物的潜力,并期待进一步的试验数据公开。

  临床试验纳入标准(节选)

  1)患者年龄≥18岁,男性或女性;

  2)筛查时患者ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3)预计生存期>12周;

  4)经组织或细胞学病理确诊的原发性非小细胞肺癌(NSCLC),且组织学类型主要是非鳞状细胞,经实验室检测证实EGFR外显子20插入突变阳性;

  5)若患者已经接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗,应已经确定为影像学进展;

  若患者为初治患者,应在首次用药前未经过任何系统性抗肿瘤治疗,且不适合手术或放疗;若有辅助或新辅助治疗,完成时间距离首次疾病进展的时间>6个月;

  6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  3、难治突变新药:JMT101

  JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物,数据进行相关结构优化的第二代抗体药物,对糖基化末端进行了相关修饰,相比经典的西妥昔单抗,药物亲和力提高了近6倍,抗肿瘤活性明显提升。

  目前,这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据,根据2020年ASCO上公布的数据,接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者,客观缓解率达到57.1%,疾病控制率更是达到了100%。

  临床试验纳入标准(节选)

  1)患者年龄≥18岁,性别不限;

  2)ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3)预计生存期≥3个月;

  4)经组织或细胞学病理确诊的ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC),不适合进行根治性手术或放疗,且证实携带EGFR 外显子20插入突变(包括重复突变),既往至少接受过局部晚期或转移性疾病的含铂化疗失败(治疗期间或之后疾病进展,或毒性不耐受),无论是否联合免疫检查点抑制剂或贝伐珠单抗等抗血管生成药物;

  5)若既往接受过新辅助或辅助化疗,治疗期间或治疗结束后6个月内复发或转移者亦可入组;

  6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  4、国研新一代EGFR抑制剂:福沃替尼

  福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制剂,可强效抑制各类EGFR ex20ins突变,并且对EGFR常见突变(ex19del、L858R)和耐药突变(T790M)均有较强抑制活性,同时对野生型EGFR抑制活性较低,具有较好的安全治疗窗口。

  另外,福沃替尼能够高效地透过血脑屏障,具有良好的治疗脑转移病灶的潜力。

  目前的临床前研究当中,福沃替尼展现出了良好的安全性、抗肿瘤疗效,是非常有潜力的新一代EGFR抑制剂。

  临床试验纳入标准(节选)

  1)非小细胞肺癌;

  2)具有EGFR ex20ins/HER2 ex20ins或其它EGFR突变;

  3)具有至少一个可测量病灶;

  4)ECOG评分0~1分;

  5)化疗失败/不耐受/耐药患者;

  6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  5、国研第三代EGFR抑制剂:PLB1004

  PLB1004属于第三代的EGFR抑制剂,在二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌,以及治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症上,都有良好的潜力。这款药物在2019年获得了新药研究申请,并在2020年获得了临床试验默许,开始进行治疗非小细胞肺癌的临床试验

  临床试验纳入标准(节选)

  1)非小细胞肺癌;

  2)具有EGFR ex20ins或HER2 ex20ins突变,经过标准治疗后疾病进展;

  3)ECOG评分为0~2分;

  4)至少有一个可测量病灶;

  5)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  6、1~3代耐药同样有希望获益-HTMC0503片

  HTMC0503片对于EGFR罕见突变(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治疗潜力。这一药物的试验特点在于,即使患者对于现有的1~3代EGFR抑制剂耐药,也同样有希望获益。

  临床试验纳入标准(节选)

  1)患者年龄≥18岁,且<75岁,男女不限;

  2)ECOG评分0~1分,具备充分的器官功能;

  3)预计生存期≥12周;

  4)组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者(优先纳入晚期非小细胞肺癌EGFR突变阳性包括 外显子20插入突变、外显子18 G719X突变、外显子19缺失,外显子21 L858R或L861Q突变,外显子20 S768I或T790M,及HER2外显子20突变阳性),经标准治疗失败,或无标准治疗方案,或现阶段不适用标准治疗者,或因任何原因无法接受标准治疗者;

  5)接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

  6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

  重点提示

  1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者,通常不建议盲目参加临床试验项目,但您可以联系我们提前了解;

  2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案,您可以咨询基因药物汇,我们会在详细了解您的治疗经过之后,协助您选择下一步方案。

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