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全面综述:宫颈癌的治疗

编辑:全球肿瘤医生网

 墨西哥国家癌症研究所、生物医学研究部的 Alfonso  博士近期在线发表于 Taylor & Francis 杂志的一篇综述,重点提出以下观点:

1. 顺铂放化疗比单独的放疗毒性更大,但是,其毒性是可处理的;

2. 顺铂放化疗毒性特征的认识比较完善,且其毒性可通过高科技放疗进一步减轻;

3. 化疗中加入贝伐单抗可改善进展期宫颈癌患者的中位生存期,但是会相应产生一些副作用,如:中性粒细胞减少发生率增高、肠道穿孔、出血及血栓栓塞事件;

4. 卡铂与紫杉醇联合被认为是进展期宫颈癌患者的另一标准选择,目前正评估加入贝伐单抗的疗效;

5. 希望保留生育力的早期宫颈癌患者行新辅助治疗是安全的,似乎不影响生育率 。

目前,早期、局部进展期宫颈癌的治疗主要是放化疗,然而,大多晚期患者的治疗主要是姑息性化疗。此文献将重点阐述、分析宫颈癌患者治疗中产生的一些安全问题,主要从以下几点分析:

1. 早期高危和局部进展期宫颈癌患者参与目前放化疗临床试验所出现的一些安全问题;

2. 晚期宫颈癌患者接受姑息化疗产生的安全问题;

3. 以及保留生育功能的安全隐患。

目前的宫颈癌治疗专家共识:

与单行放疗相比,以顺铂为基础的化放疗所引起的毒副作用更为明显,但仍可耐受。目前,宫颈癌的治疗仍需进一步改进:

1. 进一步开发更为有效、可耐受的联合放化疗方案

2. 公布顺铂为基础的放化疗后的辅助治疗的有效性及耐受性

3. 将靶向治疗纳入放疗增敏方案

目前最大的问题仍旧是宫颈癌患者群多为晚期患者,当前将贝伐单抗纳入到化疗方案中实则为治疗的一大进步,然而,治疗的毒性及经济问题仍然是在全球广泛推行的重要障碍。年轻的宫颈癌患者保留生育能力仍任重道远,需严格权衡。 在此,他们发现在不影响肿瘤治疗结果的前提下,新辅助化疗似乎能增加生育率。

宫颈癌流行病学研究:

宫颈癌是全球女性第 3 大常见的恶性肿瘤、第 4 位肿瘤死亡原因。2008 年,在女性所有肿瘤新发病例中,宫颈癌占 9%(527600)、所有肿瘤死因中占 7.5% (265700) 。处于社会弱势群体的女性是宫颈癌高危人群;因此,在发展中国家更为常见,每年大约有 85% 新发病例和 87% 死亡病例。

目前,宫颈癌的临床分期主要根据国际妇产科联合会(FIGO)指南。按照治疗,可将患者划分为 3 大类:早期、局部进展期、晚期;主要包括肿瘤稳定、复发或转移。

早期宫颈癌的治疗

1.  早期宫颈癌

手术是早期宫颈癌(国际妇产科联盟 FIGO ⅠA1、ⅠA2 期 [微侵袭],ⅠB1 和ⅡA1 [肿瘤 < 4 cm])的标准治疗方案,然而,新辅助治疗是复发高危患者的标准治疗。在未来,辅助联合治疗也将用于复发中危的患者;

目前,一项正在进行的临床试验研究辅助放疗 比 新辅助放化疗,研究提示联合治疗具有一定的优势(临床试验网站 NCT01101451)。此研究,基于 Sedlis 标准规定的中危风险,但目前,单独的辅助放疗仍是该分期患者的标准治疗。

微小浸润癌(ⅠA 期)无淋巴管、血管间隙浸润(LVSI),推荐行锥切术充分切除病灶。ⅠA1 伴 LVSI 和 ⅠA2 期患者可接受的治疗选择有锥切术 或 筋膜外子宫切除术 + 盆腔淋巴清扫 或 根治性子宫切除术。NCCN 指南认为,对于存在手术禁忌症的患者来说,单独的放疗可以是这类患者的另种治疗选择。

对于肉眼可见的小体积肿瘤患者(IB1 和 ⅡA1 期)来说,根治性子宫切除术仍是标准治疗。另一方面,早期宫颈癌患者术后也许不需要辅助治疗。而对于高危复发风险患者,推荐术后行同步放化疗。此类患者的证据主要来自一项研究:4 周期治疗(2 次同步和 2 次辅助)顺铂 75 mg/m2 + 5- 氟尿嘧啶 800 mg/m2 96 h 持续输注;因此,仅放疗期间同步予 5 到 6 周的顺铂似乎并不能达到原先研究产生的结果。

2.  保留生育的新辅助化疗的安全性:新辅助化疗(NACT)

NACT 用于早期宫颈癌并非标准治疗,其仅限于保留生育的临床试验或为了评估肿瘤学结果。近期,Pareja 等报道了 394 位宫颈癌(肿瘤大小为 2 cm 或更大的)女性试图保留生育,总共 329 例行根治性子宫切除术,73 例肿块大于 2 cm 接受了 NACT 后再行根治性子宫切除术或锥切术(冷刀或激光)。两组的生育率分别为 82.7% 比 89%(65/73),两组相应的复发率和死亡率分别是 6% 比 7.6% 和 1% 比 1.7% 。

此外,最为常见的新辅助方案有:顺铂 - 博来霉素 - 异环磷酰氨(或表柔比星)、顺铂 - 博来霉素 - 长春新碱 - 丝裂霉素、卡铂 - 紫杉醇、和顺铂 -5FU- 博来霉素。大多数研究认为,一般行 2 或 3 个 21 天 / 周期的治疗,仅有一项研究提出术前予顺铂 - 异环磷酰氨 或 顺铂 - 阿霉素(每 10–14 天)的高剂量强度化疗。

考虑到 NACT 的安全性,甚至是 3 药联合或高剂量强度治疗,据报道 3-4 级血液毒性和其它毒性(神经毒性、肾毒性)的发生率不到 20%,而脱发则十分常见。有趣的是,2 或 3 周期治疗后常停经、术后 3 月月经复来。

大多数据显示化疗可致男性、女性的不同周期干细胞的突变;然而,人类学研究监测孕前接受过化疗的女性的后代,他们发现母亲的突变干细胞并未转化成增加的胎儿畸变风险,其发病率与总体人群无差异。Pareja 等的研究也支持这一观察,他们的研究也未报道这些患者后代先天性畸形。

总之,根据 Pareja 的研究,就保留生育而言 NACT 是安全的;其次,对于肿块为 2 cm 或更大的患者可考虑行 NACT+ 外科保守术。

3.  高危、早期、局部进展期宫颈癌的治疗:辅助治疗和主要放化疗

早期高风险患者常定义为盆腔淋巴结阳性、子宫旁浸润、或手术切缘阳性,这些患者需行辅助放化疗治疗。因此,在此主要谈论局部进展期宫颈癌的(ⅠB2、Ⅱ2A、ⅡB、ⅢB 和ⅣA)治疗,因为所有分期的治疗都是明确的主要放化疗。

然而,要考虑到一些国家的现况,有些国家和研究中心手术(之前提到的术式或 NACT 后术式)常被作为ⅠB2、ⅡA2, 甚至是ⅡB 患者的首选治疗,尤其是放疗技术有限的国家。

需要注意的是,根据 NACT 比 NACT 手术的 meta 分析,尽管,统计分析显示存在明显的 PFS、OS 差异,但是若使用随机效应模式则获益无差异。首选手术病例并不多见,因为有超过 80% 的患者需辅助放化疗,这反而增加了发病率、并不延长生存期。

此文将讨论早期伴高风险因素和局部进展期宫颈癌患者的治疗安全,因为两者都需要辅助或初始放化疗。相似的,放化疗 vs. 放疗的 meta 分析也都纳入了这两类患者。根据最近的一项 meta 分析,基于 13 个比较放化疗和放疗的临床试验,放化疗组的 5 年生存期改善了 6%。使用铂类为基础的化疗存在生存获益(HR = 0.83)非铂类的化疗(HR = 0.77)。

研究显示,放化疗可减少局部、远处复发和进展,改善无疾病进展生存(PFS)。另外,吉西他滨加入顺铂,即顺铂 - 吉西他滨辅助治疗 2 周期(21 天 / 周期)可进一步改善生存率,然而,此方案并未广泛使用。

最近的 meta 分析和系统分析比较了顺铂单药每周放化疗和顺铂联合放化疗对局部进展期宫颈癌患者疾病控制率、结局的影响,结果显示,接受高强度方案治疗的患者在生存期、局部控制上都有改善。尤其是,死亡风险降低 35% 、疾病进展降低 29%。但是,顺铂联合放化疗组血小板减少、中性粒细胞减少、急性胃肠毒性也明显增加(血小板减少和中性粒细胞减少分别是 :优势比 [OR] = 2.5、OR = 1.84 ;胃肠毒性 OR = 1.62)。

这些研究提示,若基于顺铂的放化疗未达到最佳疗效可再增加其他新药行同步放化疗。

目前同步放化疗的安全性

1.   急性毒性

对文献的分析修订了宫颈癌放化疗的安全问题评分任务艰巨,因为对毒性的报道存在极大的异质性。Sismondi 发表的文献,分析了 1938 ~1986 年期间发表的 96 篇文章,有以英语、法语和意大利语出版的。此研究发现,仅 30 篇根据真正的毒性严重程度评分,8 篇使用以前发表的评分、22 篇使用了不同的分级系统。即使是最近的临床试验和草案之外的临床研究,使用的评分也并不统一,此研究使用的毒性评分见于表 1. 。

表 1. 放化疗作为常规治疗的临床试验中的毒性评估 

研究

急性毒性标准 后期毒性标准
GOG120 ns   ns
GOG 123 

NCI CTC  version ns

NCI CTC  version ns

RTOG 90-01    CG CTC, ARMSC  RTOG/EORTC
GOG 85-SWOG 8695   GOG    ns
GOG 109-SWOG 8797   SWOG    ns

NCIC  

NCIC CTG 扩展的常见毒性标准

NCIC CTG 扩展的常见毒性标准

Cetina et al.      NCI CTC 第 2 版本 NCI CTC 第 2 版本
King et al.   RTOG/EORTC   RTOG/EORTC
Serkies et al.   WHO 标准 na
Tan et al.    ns   RTOG/EORTC
Gondi et al.     ns  NCI CTC version 4

注:NCI CTC:国际癌症研究所常见毒性标准;CG CTC:合作组织常见毒性标准;ARMS:急性放疗并发症评分标准;RTOG:RTOG 的后期放疗并发症评分方案;EORTC:癌症研究治疗欧盟组织;GOG:妇科肿瘤组织;SWOG:西南肿瘤组织;NCIC CTG:国际癌症协会、加拿大临床试验组织;WHO:世界卫生组织;ns:未阐明;na:未评估

此文主要提炼了放疗和放化疗最为常见的不良反应,主要限于 3 和 4 级;因为大多数研究很少或没有详述 0、1、2 级毒性反应。然而,鉴于血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性在报道中较为常见,因此,主要研究此方面的毒性。

他们大体上主要研究单纯的放疗和顺铂为基础的放化疗的急性毒性,结果显示两者相对安全且患者耐受性好。图 1A 显示了建立放化疗作为宫颈癌标准治疗这一研究中 3 和 4 级血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性的百分比。

这些研究分别由 Keys(GOG 123) 、 Pearcey (NCIC CTG) 、Morris(RTOG 90-01) 和 Peters (GOG 109-SWOG 8797) 主持。此研究排除了 Rose(GOG 120) 和 Whitney (GOG 85- SWOG 8695)的放疗组,因为这些研究中放疗组均给予了羟基脲。实际上,羟基脲作为放疗的标准辅助并未广泛接受,目前也不常规使用。

基于图 1A 数据,他们得出结论:仅放疗组的血液毒性(3 级和 4 级)大体上低于 3%,胃肠毒性比较常见,低于 6%,仅 Peters 的研究报道为 12.5%。比较合理的解释是:此研究中放疗是术后开始的,目前认为术后放疗会增加胃肠毒性。皮肤和生殖毒性在这 4 项研究中都不常见,有 0~6%。尽管,Morris 的研究认为盆腔 + 腹主动脉放疗与单纯的盆腔放疗的差异并不明显,但仍不能忽视此毒性。

图 1B 显示了前面相同的 4 项研究加另外 2 项研究的放化疗组;Rose (GOG-120) 研究有 3 组,主要比较顺铂周疗法、顺铂 +5 FU 3 周疗法、之前提到的放疗 + 羟基脲 之间的差别。因为顺铂 +5 FU 组也都使用了羟基脲,因此,此研究也被排除了。
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图 1.   临床试验中放疗和放化疗的急性毒性情况

最终,第 6 项研究是 GOG 85-SWOG 8695 ,该研究使用 2 周期的顺铂 -5FU 辅助治疗。有 5 项研究包含同步放化疗,并清除了显示了 3 和 4 级不良反应发生率:血液毒性 (5%~38%)、胃肠毒性 (8%~35%)、皮肤和生殖 (<5%) 。

Peters 的研究使用了 4 周期化疗(2 周期同步和 2 周期辅助),报道了 3 级和 4 级毒性,血液毒性 66%、胃肠毒性 35%,并未报道皮肤、生殖毒性。

总之,研究显示化疗的毒性大于放疗,但却被广泛采用。随机对照研究已被作为临床证据的金标准。但是,基于它们内在特征,也就是,严格的人群选择性、研究实力等。尽管,它们的研究结论并不完全适于所有的患者或实验外的方案。基于此,一些研究分析了宫颈癌常规放化疗的安全性和效益。

图 2. 显示了使用不同的顺铂周方案的 3 项研究。Cetina 等报道了墨西哥治疗的 294 例患者的结果, King 等报道了美国治疗的 79 例患者的结果,Serkies 等报道了波兰治疗的 112 例患者的结果。根据这些数据,很清晰的显示 3 和 4 级的毒性百分比:血液毒性(6~30%)、胃肠毒性(6~10%)、皮肤、生殖毒性(<5%),结果与之前的提到的随机对照研究重叠。
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图 2. 放化疗作为常规治疗的急性毒性(此 3 个临床试验均予顺铂每周疗法)

这也显示基于顺铂的放化疗耐受性好,且意外的毒性较少见。总之,这些数据也都支持将顺铂为基础的放化疗作为宫颈癌患者及无顺铂禁忌症患者的标准治疗,并广为接受。

2. 后期毒性

很快,放化疗作为那些需要放疗为主要治疗患者的新标准治疗,已明确定义为辅助治疗。但是,仍需要考虑到联合治疗的后期毒性,因为这些研究大多周期短、随访时间段,从而对后期毒性的观察较为有限。一项 meta 分析进一步证实大多数研究未发现后期毒性。

有 5 项、7 项研究分别报道了后期的直肠、膀胱毒性,然而,仅有 4 项研究报道了后期的肠道、阴道毒性。此外,这些研究遗失了大量的数据。如果考虑此 4 项,一项 meta 分析就可以根据获得的数据提出:所有纳入研究的患者中有一小部分妇女(1~3%)经历了严重的后期毒性,包括 9 名患者死亡。但是,此数据并不能真实反映所有试验后期毒性发生率。

然而,目前为止,放化疗是否会引起严重的后期毒性仍不明确, Stehman 等基于一项长期随访试验 GOG123 研究的结果,报道中位随访 101 月,对放疗组活着的 118 例患者及放化疗组(顺铂周方案)组活着的 135 例进行长期随访并评估后期毒性。放疗组有 4 例主要表现为 6 种副作用,放化疗组仅 1 例发生 1 种副作用。这些不良事件主要是:瘘道(膀胱 - 阴道、膀胱 - 直肠、或肠 - 阴道)、肠梗阻、肠穿孔。两组间的后期毒性事件发生率差异率不明显。

RTOG 90-01 试验也更新了数据,显示在中位随访 6.6 年后仍有 228 例(132/194 例接受放化疗、85/195 例接受扩展野放疗)存活并无疾病证据。放化疗组和放疗组发生 3 和 4 级后期并发症分别为 24 和  23  ,两组无统计差异。第 5 年,放化疗组和放疗组的 3 级或更严重的后期并发症累积发生率相似 14% 比 14%。放化疗组未报到治疗相关性死亡,扩展野放疗组有 3 例死亡。

GOG 120 研究在中位随访时间达 106 月也更新了数据,所有等级的不良反应事件有 95 例,但是顺铂、顺铂—5FU—羟基脲、羟基脲组间无差异。对高危人群进行修正后,各组的 3 和 4 级胃肠 / 泌尿毒性事件发生率分别是 4.7%、0.9%、2.6%,统计学无意义。

正如上文所提,对所有接受常规治疗的对照组数据进行概括,有些研究报道后期严重并发症的频率较高。Addenbrook 等研究接受放化疗和顺铂周疗的 74 例患者,报道了 13 例(18.3%)发生 3 和 4 级泌尿、肠毒性或其他治疗相关性脏器毒性,确切地说,分别是 14.5%、 9.4%、 11.4%,研究组 3 或 4 级长期毒性发病率精确的发生率是 28.2%。

严重后期毒性的发生率与疾病分期、放疗野、治疗体积或术后放疗之间的关系无统计学意义。另一个单中心研究分析了 1989~2009 年间 2 个时期 480 例随访无间断的患者,他们认为后期并发症与放疗、放化疗(96% 例为基于顺铂的周疗)相关。据报道,严重的后期胃肠毒性(p = 0.886)、泌尿毒性(未调整 p = 0.053;调整 p = 0.063)在第 3 年与放化疗不相关,但是放化疗组发生阴道、骨骼严重的后期毒性的机率明显高于单纯放疗组(20.2% 比 35.1%;7.5% 比 1.6%),有统计意义。

作者承认,回顾研究的本质决定了其研究结果受偏倚影响,包括数据丢失、单纯放疗组的随访时间较长。图 3 显示了后期毒性的总结。
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图 3.   临床试验和常规治疗的后期毒性

宫颈癌患者放化疗治疗另一有待解决的问题是生活质量(QoL)的以太评估,3 项随机试验设计都未考虑到 QoL,因此也无关于 QoL 的数据更新,另外,目前的 meta 分析也无进展期宫颈癌治疗后的 QoL 评估。虽然如此,有些研究指出, 接受放化疗治疗患者的 QoL 尤其是性功能受影响。因为,将 QoL 作为未来的放化疗研究的终点是合理的。

进展期宫颈癌的化疗

1.   目前的标准治疗

姑息治疗是大多数进展期患者的治疗选择。GOG 204 Ⅲ期临床试验比较了 4 种含顺铂两药方案:紫杉醇 + 顺铂(治疗组)、顺铂 - 紫杉醇 + 贝伐单抗(组 2 )、 拓扑替康 - 紫杉醇(非顺铂两药、组 3)、紫杉醇 - 拓扑替康 + 贝伐单抗(组 4 )。各组间的生存期、反应率、或生活质量是无统计意义的。因此,这些治疗策略都可作为标准。

GOG 204 Ⅲ期临床试验总共评估了 452 例患者以进一步比较化疗(顺铂 - 紫杉醇和拓扑替康 - 紫杉醇)加或不加贝伐单抗的效果。在中位随访 20.8 月,接受贝伐单抗患者的中位 OS 和 PFS 分别是(13.3 月 比 17 月;  5.9 月 比 8.2 月)。若限定分析顺铂 - 紫杉醇加或不加贝伐单抗 (114 和 115),OS 有统计意义(14.3 月  比 17.5 月);但是非顺铂组患者的 OS 无统计意义(中位 OS 为: 12.7 月  比 16.2 月)。

JCOG 0505  日本这项随机研究纳入 253 例转移或复发宫颈癌患者:接受常规紫杉醇 - 顺铂 (紫杉醇 135 mg/m2 d1 超过 24 h 和 顺铂 50 mg/m2 d2,每 3 周重复) 或紫杉醇 - 卡铂 (紫杉醇 175 mg/m2 超过 3 h 和 卡铂 AUC 5 mg/mL/min d1,每 3 周重复)。此研究旨在揭示卡铂 - 紫杉醇并不劣于顺铂 - 紫杉醇,因为顺铂 - 紫杉醇两药组需要水化以防顺铂的肾毒性,而紫杉醇给药时间需超过 24 小时以减少神经毒性,这就使住院患者 每周期留院观察成为必要。

COX 回归分析统计结果显示: 紫杉醇 - 顺铂 vs. 紫杉醇 - 卡铂的中位 OS 分别是 18.3 月  比  17.5 月 。但是需要指出的是,先前未接受过顺铂治疗的患者紫杉醇 - 卡铂的 OS 要短(13 月 比 23.2 月)。作者从这些结果中得出这样的结论:顺铂 - 紫杉醇是以上各类型患者的标准治疗。

2.   进展期患者的化疗安全性

尽管美国 FDA 已经批准贝伐单抗 + 化疗用于进展期宫颈癌,两药联合化疗仍是大多数患者的治疗选择,尤其医疗资源限制了贝伐单抗广泛使用的国家。因此,考虑两药联合化疗作为标准治疗的安全性很重要。

GOG 204 研究发现各组间的治疗效益无明显差异,但是存在毒性差异,但必须指出的是,各组间存在显著统计差异的毒性是血液毒性(白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少),顺铂 - 吉西他滨在此方面处于劣势。

图 4 显示,这 4 种类型血液毒性平均:拓扑替康组达 vs. 吉西他滨组 分别是 60% 比 38% 。有趣的是,紫杉醇组报道的感染较多。除了脱发外,其他毒性无统计差异,然而,紫杉醇的胃肠毒性、乏力及吉西他滨的血液毒性趋势明显;紫杉醇肾毒性降低及吉西他滨心血管 / 血栓事件减少趋势明显。
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图 4.  GOG204 临床试验化疗的毒性

因此,得出结论:这 4 种方案的疗效(反应率、生存参数)相似,顺铂 - 拓扑替康组的骨髓抑制毒性更明显,尽管与感染更高无关。这将有助于帮助临床医师根据患者的状态选择毒性小的顺铂两药联合方案。但是,需要指出的是该研究并未发现各组间 QOL 存在统计差异。

鉴于顺铂 - 紫杉醇 和 紫杉醇 - 卡铂的安全问题,顺铂组的 4 级中性粒细胞减少更严重(75.0% 比 45.2%)、3-4 级中性粒细胞减少性发热(16.0% 比 7.1%)、肌酐增高趋势(2.4% 比 0%)、和 恶性 / 呕吐(6.4% 比 3.2%)均有统计意义。相反,卡铂组血小板减少 和 感觉神经病变更严重(3.2% 比 24.6%)。两组的输血率分别是 18.3% 和 8.7% ,两组的血小板输注率分别是 6.3%  比  0.8% 。非住院时间相对于治疗时间的平均比例被作为 QOL 客观指标用于此研究,卡铂组高于顺铂组,统计有意义(61.9% 比 46.4%)。

3.   化疗 + 贝伐单抗的安全性

GOG 240 研究清楚的显示了接受贝伐单抗 + 化疗患者的反应率、PFS、中位 OS 的获益。若仅限为两药治疗,那么只有顺铂两药组、非顺铂组、紫杉醇 - 拓扑替康组存在统计意义。比较顺铂 - 紫杉醇组和拓扑替康 - 紫杉醇组加或不加贝伐单抗显示, 中位 PFS 和 OS 无差异,疾病进展风险更高(1.18 和 1.35)。

尽管认为化疗加贝伐单抗的使用耐受性好,但毒性更明显。贝伐单抗毒性包括 4 级或更严重的中性粒细胞减少(35% 比 27%)、3 级或更严重的穿孔(6% 比 2%)、3 级或更严重的血栓栓塞(8% 比 2%)、 2 级或更严重的高血压(25% 比 2.5%),均有统计意义。 结果见于图 5.
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图 5.  GOG240 临床试验化疗的毒性

尽管更严重的毒性都与贝伐单抗相关,4 组间死亡数相等,但是贝伐单抗组有 13 例患者发生肠穿孔化疗组仅 1 例(6% 比 1%)、 血栓事件更多(18 [8%] 比 3 [1%])、胃肠、生殖泌尿毒性更多(10 例 比 2 例 )。相应地,使用 FACT-CX TOI 和 BPI 评分评估 QOL 能力(体力、功能、活动疼痛和中性粒细胞毒性),研究发现接受抗血管生成治疗的平均评分低于无抗血管生成治疗的 1.2 点。尽管,此结果无统计差异。

结论:

目前,除了非常早期(IA1、IA2)的宫颈癌可根据肿瘤、患者特征通过局部或根治性手术治愈外,放疗和经典的细胞毒药物仍然是宫颈癌治疗的基石。对于希望保留生育力的早期患者来说,新辅助治疗似乎担任了特殊的作用。此案例中,由于数据很少,因此,目前还无推荐的化疗方案,但是顺铂为基础的两药、三药联合治疗显示了疾病控制及生育力保留的疗效。此外,还不会影响患者的后代。

目前,单纯放疗被作为早期伴复发中危风险患者手术的标准治疗,单纯放疗甚至是作为辅助治疗的安全性建立的较为完善,且潜力巨大,高科技放疗将进一步保证放疗的安全性。

对于早期伴高复发风险和局部进展期宫颈癌患者,最大的进步就是 2000s 全球已广为接受放化疗作为新的标准治疗方案。意料之中的便是联合放化疗引起的毒性更大,尤其是血液毒性、胃肠毒性(3 级或更为严重的大体上低于 30%);但是,只要患者接受足够的医疗支持治疗,这些毒副作用都是可处理的、并非主要问题。

目前,联合放化疗及基于顺铂的放化疗之后的辅助治疗正接受回顾性临床试验的评估,正如人们所意料的,进一步的获得效益随之而来的便是更高的毒性率;此外,此方案的使用反应了人们在疗效与毒性之间的取舍。

进展期(转移、复发、或病情持续)患者仍无治愈的可能,对治疗的反应只是暂时的,并不能转为更长的生存期。GOG 204 研究建立了 4 种含铂两药方案:顺铂 - 紫杉醇、顺铂 - 长春新碱、顺铂 - 吉西他滨、顺铂 - 拓扑替康,它们的疗效相似且耐受性都较好。然而,骨髓抑制作为化疗常见毒副作用,在拓扑替康组尤引起注意。

还有一些其他毒性趋势,如紫杉醇的胃肠毒性、吉西他滨的出血、乏力更为严重,紫杉醇的肾毒性、吉西他滨的心血管 / 血栓事件要少些,这些将有助于临床医师为患者选择相对合适的方案。鉴于此,卡铂 - 紫杉醇的联合方案可作为这些患者的另一个标准治疗选择。

最终, GOG 240 显示联合贝伐单抗的化疗比单纯化疗延长了患者的中位生存期,从 13.3 月到 17 月。然而,此生存期的延长将付出更为严重的代价,如中性粒细胞减少、穿孔、出血、血栓事件。此毒性方案已被吹捧为新的标准,但仅用于严格选择的患者并与顺铂 - 紫杉醇联合,因为目前无证据显示其他方案,如不含顺铂方案、拓扑替康 - 紫杉醇方案优于它。

专家意见:

据统计,美国 12170 例宫颈癌患者有 1/3 女性小于 40 岁,此数据强调了继续关注、研究年轻宫颈癌女性保留生育力的问题。另一方面,局部进展期和早期伴中危、高危复发风险因素的宫颈癌代表了此病的全球负担,医疗资源匮乏的国家尤为明显。

幸运地是,一些随机临床试验的放化疗效益已为广泛接受,全球许多女性可能获得治愈的机会将会增加。以下分期的宫颈癌患者将需要改善的治疗方案,目前仍是重大的挑战:

(1)  在不影响疗效的前体下开发耐受性更好的放化疗方案

(2)研究联合放化疗方案以进一步增加疗效,只要增加的毒副作用可处理

(3)  揭示顺铂放化疗后的辅助化疗是有效的并且耐受性好

(4)靶向药物作为放疗增敏剂加入目前的放化疗方案(最少是在资源极为丰富的地方)

(5)使用高技术放疗设备以减少急性期或后期的放化疗毒性

但是,最主要的问题仍然是进展期患者治疗方案是姑息化疗。这些接受顺铂两药标准治疗患者的中位生存期仅 12 月,并付出药物毒性的代价,尽管毒性是可处理的。近期贝伐单抗联合化疗方案是进展期宫颈癌治疗的一大进步,将患者的中位生存期从 13.3 延长到 17 月。不幸地是,并不能带来 2 或 3 年的生存期。其次,贝伐单抗的高费用限制了社会弱势群体(妇女)的使用。

另外,贝伐单抗的毒性很明显,仅适合经严格选择的女性。需要指出的是, GOG 240 草案包括 17 项排除标准,直到进一步证据产生。贝伐单抗联合顺铂 - 紫杉醇时疗效明显,但并未观察到贝伐单抗联合拓扑替康 - 紫杉醇的疗效。同样地,临床Ⅱ期试验研究贝伐单抗联合顺铂 - 拓扑替康的毒性很大并进被一步证实。

在宫颈癌基因图谱探索的进展中,我们仍需进一步探索贝伐单抗及其他靶向药物治疗宫颈癌的研究。由于大多数涉及到放疗或放化疗试验使用的毒性标准缺乏一致性,因此,在更好的评估宫颈癌治疗的安全性方面,这仍是个亟待解决的问题。

来源:丁香园
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