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EGFR/ALK/KRAS/HER2突变的肺癌患者都有哪些靶向药

来源:全球肿瘤医生网2016-11-14 10:55

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到目前为止,已知有基因突变的肺癌患者已经达到肺癌总数的62%。这意味着肺癌基因检测将造福更多的肺癌患者,将有62%的肺癌患者可以通过基因检测找到靶向药物,延长生存时间,提高生活质量。

——David P. Carbone,MD,国际肺癌研究协会总裁

靶向治疗是肺癌治疗史上最重要的进步之一,通过寻找导致肿瘤无限增殖的发动机即突变的基因,靶向药物能破坏这些特异的发动源从而很好地控制肿瘤生长。它将部分肺癌患者从毒副作用较大的放化疗中解脱出来。同时,靶向药物对肿瘤表现出良好的控制力,比如我们最熟识的EGFR靶向药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳,有效率都达到70%以上,三代药物AZD9291甚至能达到97%接近100%的疾病控制率。而患者最多的不良反应也仅仅是腹泻皮疹很少需要医疗干预。

以下是基于NCCN指南及肺癌常见突变基因概率表,所列药物仅限于已上市药物。

以下是针对各常见肺癌基因靶点以上市的靶向药物:

一、EGFR突变

EGFR基因在亚裔腺癌人群中的突变频率是10%-40%,常见突变位点:19外显子缺失突变,21外显子L858R点突变及18与20外显子突变等。自2010年易瑞沙、特罗凯、凯美纳靶向的出世,创造了肺癌治疗史上的奇迹。后续抑制作用较强的二代不可逆抑制剂阿法替尼也进入大家视野,因其不良反应等原因一直受限。而一代二代药物治疗在一年左右的时间会出现不同程度的耐药,在对于耐药机制的研究中发现了T790M的二次突变,针对于此的三代EGFR-TKI抑制剂AZD9291也因此普及,形成了目前三代EGR-TKI的治疗阶梯。

二、ALK融合或重排

ALK融合或重排在肺腺癌中占5%-10%,其常见的融合方式是EML4-ALK。其靶向的一代药物是国内已有的克唑替尼,可产生74%的有效率。而长期使用的患者也会在中位1-2年时间出现耐药,即发生ALK守门基因的突变导致继发耐药,从而促发了二代甚至是三代药物的出现,也形成了ALK治疗的三阶梯。

三、KRAS基因的突变

KRAS突变在肺腺癌中突变率最高,但可惜的是由于该位点研发药物难度较大,至今没有疗效较好的药物。小分子RAS(KRAS、NRAS、HRAS)抑制剂(Antroquinonol)正处于Ⅱ期临床准备阶段,其Ⅰ期临床结果显示,在连续4周的研究期间,在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT),对NSCLC患者总体改善率为80%。其下游靶点MEK位点的抑制剂曲美替尼治疗KRAS突变的患者有效率是12%,与化疗联合后有效率增加到28%。另外,此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗,临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

四、ROS1的融合

ROS1的融合在肺腺癌中突变率较低,1.2%--1.7%,常见于年轻、非吸烟、腺癌、高级别组织病理类型患者。这一基因融合与ALK类似,具有明确的肿瘤形成驱动性及较好的临床疗效。

对于ROS1重排阳性的患者,一线初试治疗推荐克唑替尼用药,有效率可达到72% ,耐药时间19.2 月,病情进展后可以进行化疗或PD-1的免疫治疗。

疗方案,部分内容如下:

五、MET扩增或MET14外显子跳跃突变

MET的扩增及突变发生率在5%左右,MET扩增除了原发驱动外,也常是EGFR TKI类药物耐药的主要原因之一,因此对于这两种情况的患者都需要进行筛查。另外,MET14外显子跳跃突变也是比较特异的一种突变类型,在PROFILE 1001临床试验中,采用克唑替尼治疗MET14突变的患者,有效率达到了44%,PFS在5个月随访时尚未达到。

六、BRAF V600E突变

BRAF突变在肺癌中发生率占2%-4%,其中V600E/V600K的突变占主体。且BRAF类型的突变在甲状腺癌、黑色素瘤、结直肠癌甚至是部分免疫性疾病中都有发生,其特异性靶向药物威罗非尼及达拉非尼临床疗效较好,单药治疗此类患者的有效率维持在40%左右,无进展生存时间PFS达到7个月左右。同时达拉非尼与其下游靶点药物曲美替尼的联合用药治疗可将这类患者的有效率提高到62%,所以此类型患者的靶向治疗也是非常建议。

七、HER2突变

HER2突变在肺腺癌中发病率占4%左右,针对此的靶向药物阿法替尼在兼跨EGFR外,对HER2突变的患者也具有一定的疗效,这方面在一项小宗试验中得到了证实。下图是1例有效患者服药前后的变化。

此外,欧洲开展的一项回顾性研究的结果发现抗HER2治疗,如广泛应用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗(赫赛汀),对于小部分有特意HER2基因突变的进展期非小细胞肺癌(NSCLC)患者有抗肿瘤效果。

八、RET融合

RET融合发生率占腺癌的1.4%,常见于腺癌和腺鳞癌,不吸烟或有过往吸烟史患者,低分化肿瘤,更早出现淋巴结转移的患者。在没有其他突变的非吸烟患者中发生率增高。在一项临床试验中,其靶向药物卡博替尼治疗RET融合的NSCLC患者有效率达到了44%,无进展生存时间PFS7个月。

部分来源:找药宝典

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