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专访清华大学张明辉

来源:全球肿瘤医生网2017-03-13 11:56

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 导读:清华大学医学中心张明徽团队研发的肿瘤免疫治疗技术进入临床Ⅰ期收官阶段,初步的试验结果表明,疗程超过一年的患者中,70%以上得到明显好转。“接受一年以上细胞治疗的患者中,13例复发和转移癌患者中有10例发生了明显的影像学变化(减小)。”


一项针对恶性肿瘤的免疫疗法有望在清华大学获得突破性进展。

2015年5月初,清华大学医学中心张明徽团队研发的肿瘤免疫治疗技术进入临床Ⅰ期收官阶段,初步的试验结果表明,疗程超过一年的患者中,70%以上得到明显好转。


“接受一年以上细胞治疗的患者中,13例复发和转移癌患者中有10例发生了明显的影像学变化(减小),生活质量同时得以改善。”张明徽表示。

张明徽采用的细胞免疫治疗技术被称为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法:通过采集患者自身免疫细胞,经过体外培养扩增,再回输至患者体内以杀灭癌细胞、病原体,激活人体免疫能力,从而预防肿瘤复发和转移,可在一定程度上解决患者放化疗后免疫力差、生活质量下降的弊端。


细胞免疫疗法在国际上已逐渐成为成熟的医疗技术和治疗癌症的新趋势。2006年,日本厚生劳动所将其列为常规疗法;2010年,美国DENDREON公司治疗前列腺癌的PROVENGE上市,隔年被纳入联邦医保;同年,加拿大免疫学家因发现DC细胞可以诱发后天免疫反应获得诺贝尔医学奖。


发展至今,国际最热门的免疫治疗技术称为CART,其原理是通过改造过的T细胞寻找并杀死癌细胞。从发表的小规模临床数据来看,对于其他治疗失败的B细胞淋巴瘤患者,CART疗法的完全缓解率可达60%,但其副作用是攻击带有相同肿瘤抗原的正常B细胞,并可能会导致免疫球蛋白缺乏症的产生。而在针对其它实体瘤的CART治疗技术目前还没有突破的迹象。

与国际“主流”的CART疗法不同,张明徽团队的免疫治疗称为NKT,其优点为在杀伤肿瘤细胞的同时,可避免攻击正常细胞。事实上,两者最大的区别在于,CART力求找到精准靶标进行攻击,NKT则另辟蹊径,实现对多数实体瘤的有效控制。

就目前的肿瘤学和免疫学理论看,对多数肿瘤而言,针对肿瘤的精准靶标难以找到,而免疫系统的确能够分辨正常细胞和癌细胞,NKT细胞可能是免疫系统识别肿瘤的一个重要成分,至于它如何识别肿瘤,‘黑盒子’里到底发生了什么,我们一时还无法研究清楚。”张明徽称,在他看来,通过免疫疗法并结合传统手段,肿瘤有望从恶性致死疾病转变为患者可以长期生存的慢性病。


因为该技术的独创性与先进性,2010年张明徽团队的NKT免疫治疗获得了国家“十二五”基金专项支持。自2010年以来,已募集了60多位肿瘤晚期志愿者,安全性和有效性已初步显现,有望向更大规模的临床研究推进。


资本的注入缘于肿瘤免疫治疗的市场前景,瑞银公司在去年中期的一篇研究报告中预测,肿瘤免疫治疗有望带来250亿美元以上的市场机遇,或是肿瘤治疗领域的下一座金矿。


虽然免疫治疗是一种技术而非药物,不适用于大批量生产销售药物的商业模式,但其也可通过授权使用实现回报。


2013年罗氏向Inovio制药支付高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项,获得2种免疫疗法的全球独家授权;国内A股上市公司香雪制药[0.00% 资金 研报]和姚记扑克[-0.18% 资金研报]亦通过合作方式介入细胞免疫治疗领域。除此之外,GE等国际巨头纷纷将免疫治疗过程中使用的试剂、设备列为重点发展项目。


我国细胞免疫治疗目前还在以“第三类医疗技术”的名义进行,随着监管成熟,细胞治疗产业将进入良性快速发展时期,甚至可能出现以药品形式获批的产品。


就目前的情况看,免疫治疗与化学药物有很大的区别,一旦有点上的突破,很可能会进入审批绿色通道。


免疫治疗需要另辟蹊径?


问:近日,清华大学举办了“2015精准医学论坛”,在精准医疗范畴,肿瘤的精准治疗占有重要地位,您如何评价国际上关于精准医学用于肿瘤治疗的方向?

张明徽:目前,大规模测序和分子生物学技术的进步,使得某些单基因遗传病(如血友病)的治疗上看到了希望。众所周知,肿瘤是由很多基因突变引起的,肿瘤的很多生物学特性我们并没有搞清楚。所以对于多数肿瘤的免疫治疗而言,寻找特异性肿瘤抗原,实现精准治疗难度非常大。

问:免疫疗法针对肿瘤不是正确的方向?国际上热门的CART疗法进展怎么样?

张明徽:免疫系统对肿瘤的防御是全方位的,通过免疫治疗控制肿瘤是最有希望的方向。


针对B细胞淋巴瘤的CART治疗初步效果非常好,但其副作用是在清除肿瘤细胞的同时,也清除了正常的B细胞,这在短期内影响不大。但从理论上讲,这种改造的T细胞如果持续在体内存在或失控,会造成人体B细胞缺失,以及随之而来的免疫球蛋白缺乏。所以,对于CART细胞,还有很多技术需要进一步完善,如对于其在体内存活时间和扩增数量的有效控制。


从这个例子来看,肿瘤治疗的精准不太容易做到。国际主流趋势一直在寻找肿瘤上的特异性靶点,但几十年来并没有找到。事实上,免疫系统复杂,肿瘤更复杂,两个非常复杂的系统结合到一起,要想找到一个精确的靶点不太容易。所以免疫治疗需要理论的突破,换角度思考问题,另辟蹊径。


NKT免疫治疗适应高发病率肿瘤


问:您的免疫治疗方法不用寻找“敌人”吗?


张明徽:免疫系统是复杂的,肿瘤是“人民内部矛盾”。肿瘤形成,既有自身基因的问题,也有免疫系统的漏洞。肿瘤的免疫治疗,采用寻找敌人而消灭之的理念可能是有偏差的。更重要的是寻找免疫系统的漏洞,把它堵上,实现对肿瘤的控制而不是简单的消灭。从我的研究和经验看,免疫系统对肿瘤的控制,远远不是现在的理论能解释清楚的。一种创新技术和药物,我们对其机理可能一时解释不清楚,可以看成一个暗箱,可以暂时不清楚里面到底发生了什么,而主要看结果怎么样,只要我确定这个技术安全、有效,给病人带来的痛苦很小,就是一个好方法。

这样的例子在医学上有很多,比如,青霉素发现和应用,在临床上应用了多年,但其作用机理是在30年之后才研究清楚的。免疫学的历史上也有很多实例,比如疫苗的应用,抗毒素的应用等等。

问:您使用的免疫疗法叫什么名字?效果如何?


张明徽:叫做NKT细胞治疗。NKT这个名字在20年前就出现了,但这个领域的研究一直非常薄弱,主要是因为这种细胞在人体中的含量非常少,在免疫系统里只占百分之一,还有很多亚类。NKT在体外扩增是比较高的技术门槛,但突破了这个技术门槛后,我们的基础研究和应用才有了快速的突破。


2013年,清华大学和解放军总医院合作开展了临床试验,去年总结了疗程超过一年的13位患者情况,其中有10位患者在影像学上出现明显好转,评价标准也包括生存质量和免疫学改变,初步的结果是令人振奋的。截至目前,招募的志愿者已超过60位,随着病例数的增加,疗效评价会更加客观。


问:NKT技术治疗肿瘤的目标是什么?只是明显好转吗?


张明徽:现代医学的思维,总希望通过放疗、化疗、手术希望彻底消灭肿瘤细胞,但结果总是不尽如人意。肿瘤的转移和复发是临床医学上最棘手的问题,是世界难题。


现在大家对肿瘤治疗的观念有了改变,更多的是接受长期带瘤生存,这相当于把恶性肿瘤良性化、急性病慢性化,免疫治疗其实就起到这种作用。比如,患者带瘤生存10年、20年、30年,最后这个人去世不是因为肿瘤,从临床上来讲,已经达到治愈的标准。


问:您的NKT技术针对特定肿瘤还是不限种类?


张明徽:任何一种方法都有适应症。因为人体中有些免疫豁免区,如脑部、腺体等,这些地方具有免疫屏蔽,细胞进不去,这些部位的肿瘤对于免疫治疗的敏感性就差一些。对于免疫细胞能到达的部位的肿瘤,理论上是可以尝试的。


我们目前还是针对发病率高、对转移复发没有很好解决办法的肿瘤,如肺癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤。虽然目前针对肺癌已经有了较好的靶向药物,但复发难以控制,而肝癌、胃癌还没有发现很好的靶向药物,所以,我们期待免疫治疗在这几种肿瘤上能发挥更好的作用。


投资潜力评估


问:为什么还要与传统方法配合?在疗效上,如何区分是传统方法的作用还是免疫治疗的作用?

 
张明徽:肿瘤治疗一定是综合治疗,好比打一场战役,要有战略战术的设计,有先锋,有中军,有殿后。传统疗法有其优势,如手术就像急先锋,手起刀落,99%的瘤子就被清除了,仅靠药物不可能有这么迅速的效果;在肿瘤发生转移时不能动手术,这时,精准放疗的优势就体现出来了。现在的3D适型放疗技术,就像不见血的手术刀,精度可以达到1毫米以内,对于一些特殊部位和危险区(如脑部)就非常有优势;化疗也不是一无是处,比如针对弥散性的肺非小细胞肺癌,手术、放疗无用武之地,使用化疗或靶向药物可以在短时间内将肿瘤病灶迅速消灭。但所有这些传统方法只能在短期内将肿瘤有效控制,理论上,只要有一个肿瘤细胞没有被消灭,就有复发的风险。

所以,传统手段是治标的方法,免疫治疗是治本的方法,只有结合起来,才能够达到标本兼治。


我们入组的患者多数是经过传统治疗无效或复发后的病人,传统治疗方法已无法再用,肿瘤处于快速进展期,但还在免疫治疗的控制范围内,所以疗效是容易判断的。


问:NKT技术有没有难度,技术门槛怎样?这会不会带来难以复制的问题?


张明徽:NKT治疗技术门槛是很高的。原代细胞的扩增本身就是一种难度很大的技术,NKT在体内的含量很少,要把它扩增到可用于治疗的数量就更有技术难度。


免疫细胞治疗技术,不同于规模化制造的药物,涉及很多技术控制环节,还不能完全自动化。这些技术环节突破了,就可以复制,商业化的时机就成熟了。


问:您预计什么时候可以出成果?


张明徽:接下来的临床试验可能还需要3年左右,但是看到疗效不用那么久。

 

 
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