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肿瘤突变负荷(TMB)会是下一个生物标记吗?

来源:全球肿瘤医生网2017-03-27 21:04

最近两年,免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪,其中PD-1/L1更是被看做是“抗癌神药”,对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌,PD-1抗体已经取代化疗,成为一线的治疗方案,虽然目前未在国内上市,很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机,随着免疫治疗被越来越多的患者所了解,临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而,免疫治疗并不是适合每一个人。如何进一步实现精准免疫治疗,选择优势获益人群,提高药物经济学效能等等,是否可以用TMB作为潜在的bio-marker?有研究表明这是一个方向,可能性比较大。

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看,PD-L1的表达是否可以指导临床用药,选择获益人群,结论目前还不一致,这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷(tumormutation burden, TMB)、微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)和错配基因修复缺失(mismatch-repair deficiency,MMR),这些潜在的bio-marker又指向一个共同点突变相关新抗原(mutation-associated neoantigen)。抗CTLA-4在恶性黑色素瘤的研究与抗PD-1在NSCLC的研究进一步说明识别突变相关新抗原是引起自身抗肿瘤免疫反应的核心要素。

肿瘤突变负荷相关的背景知识:

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somatic mutation(体细胞突变),来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代,可以遗传,比如血友病,镰刀细胞贫血等。

Somatic突变为获得性突变,在诱变剂的影响下发生突变,可表现在RNA和蛋白水平,产生的新抗原(或新表位)、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我(non-self)抗原,激活T细胞,引起免疫反应。下图简要阐述了从体细胞突变到激活免疫攻击的6个步骤。

1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6. T细胞识别细胞表面新抗原。

体细胞突变可能受到外源性诱变因素的影响,比如肺癌中烟草(吸烟)诱导的C→A的突变。恶性黑色素瘤中,紫外线照射引起的C→T的突变。内源性因素引起的突变可以是DNA错配修复突变,比如结直肠癌和食管癌中的MSI(微卫星不稳定)。在实体肿瘤中,95%的突变为单个碱基的替换,造成的非同义突变(一个核苷酸突变改变一个蛋白的氨基酸顺序),错义突变(非同义点突变,单个核苷酸改变导致一个密码子编码一个不同的氨基酸)和无义突变(非同义点突变使一个密码子变为终止密码子引起多肽链合成提前终止),共同构成了体细胞非同义突变的基本要素。

TMB (Tumor mutation burden)的定义:

全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中,将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

Tumor Mutation Burden 指导临床研究并已经取得的成果

截至到2017年3月26日,FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于7类不同肿瘤的治疗,表1列出批准的时间和基本适应症(精准适应症全称请查阅FDA官方网站)。

突变负荷越高,治疗应答越好

有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好,这听起来可能有点不可思议。

抗PD1和抗程序性死亡配体(PD-L1)检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统,如果你体内存在大量肿瘤新抗原,一旦重新激活你的免疫系统,它就有东西可抗击。

在初始验证和验证组(共65名患者),对比治疗无响应的患者,对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外,高突变负荷组对比中、低突变负荷组,在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。

免疫疗法应答表

TMB成为bio-marker的优点与局限

TMB可以横跨多个肿瘤进行横向分析;可潜在甄别具体的突变模式和推测新抗原负荷;高覆盖特点可以检测出罕见的体细胞突变;高通量分析可以为已知驱动突变(比如,EGFR,ALK,ROS1等);TMB可以量化;可以用于选择IO治疗高获益人群。TMB分析技术要求高和时间密集;NGS(如全外显子组测序)价格昂贵,医保挑战;数据复杂需要生物信息学专家解读;面临的NGS技术挑战有,石蜡包埋组织DNA/RNA降解;TMB需要有更多的临床证据说明与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系;TMB作为潜在的bio-marker,cut off需要定义。

总而言之,TMB是潜在的预测IO疗效的bio-marker;NGS(next generation sequencing)可以用于检测TMB(选项有全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序);高TMB已经被证明与CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤和PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的临床疗效相关;TMB作为潜在IO biomarker的临床研究正在进行中,需要探索与PD-L1表达和肿瘤免疫微环境因素之间的关系。

如何检测肿瘤突变负荷

TMB(肿瘤突变负荷)是一项新兴的诊断方式,可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应,例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。

美国Foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用TMB的数据支持,作为foundation one全面的基因组分析的一部分,是全球可以帮助预测PD-1/L1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中,来表明患者可以通过TMB预测免疫治疗的获益程度,这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标,为临床医生判定患者是否适合使用PD-1/PD-L1提供依据。

以一例肺腺癌患者的检测举例:

患者男性,52岁,肺腺癌,病理组织EGFR基因检测结果为阴性。

接受美国foundation全基因组测序分析,同时检测肿瘤突变负荷(TMB)结果为中等水平,可以使用免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1):阿特珠单抗、纳武单抗、帕姆单抗。同时给出了另外4种临床可能受益的FDA批准的靶向药物,并推荐了美国14个针对患者自身病情的药物临床试验。

目前,美国foundation 全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点,推荐精准的新靶向药物,分析适合患者参加的先端临床试验外,还加入全球独家肿瘤突变负荷检测,给临床肿瘤医生和患者最全面最有价值的精准治疗指导。

美国foundation 基因检测适合患者:

1、确诊为各类实体癌症的患者,需要基因检测选择靶向药物方案指导。

2、已接受过常规化疗、放射治疗、靶向治疗,病情进展,需要进一步寻求治疗方案的癌症患者

3、已经做过国内基因检测,由于检测不全面或其他原因,未检测出突变靶点或相关药物的癌症患者

4、已做过国内基因检测并服用过靶向药物,但出现耐药,需要更换靶向药物的癌症患者

5、寻求美国新药及新技术临床试验的癌症患者

6、希望检测是否适合免疫检查点抑制剂治疗方案是否有效的患者(pd1)

申请电话:400-666-7998

申请邮箱:doctor.huang@globecancer.com(申请人请填写患者姓名,疾病名称,联系电话)

申请流程:

1、患者提供近期病历资料及病理报告,6-8微米厚的组织切片10-15张 (未染色);1张同部位的染色切片;

2、整理翻译病例资料,提交并邮寄组织切片;

3、收到资料及组织切片后,15~20个工作日出具检测报告;

4、Foundation基因检测公司出具基因检测报告;

5、全球肿瘤医生网整理翻译,为患者解读报告......

咨询抗癌技术及癌症专家,请致电或登录全球肿瘤医生网。 
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