摘要：患者，46 岁非吸烟女性，2010 年9月被诊断为伴有反复发生的、转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征 。2005 年，患者结核菌素实验（ PPD test）阳性，遂进行一个疗程的异烟肼治疗。胸部X线发现右侧中肺一个小的病灶，随访两年发现病灶有间歇性生长……
患者，46岁非吸烟女性，2010年9月被诊断为伴有反复发生的、转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征。2005年，患者结核菌素实验（PPDtest）阳性，遂进行一个疗程的异烟肼治疗。胸部X线发现右侧中肺一个小的病灶，随访两年发现病灶有间歇性生长。PET/CT发现三个PDG病灶。一个2.7x2.2cm有空洞的右中肺叶结节确诊为癌症，另两个为左乳腺癌和左臀肌病灶。
2007年11月行右肺中叶切除及周围淋巴结清扫，发现TTF1阳性，T1aN0M0肿瘤分级，1.6cm肺部肿瘤，病理诊断为中等分化的腺鳞癌。术后未进行其他治疗。2008年1月，行左乳腺癌肿块手术切除及前位淋巴结清扫，病理分级为：T1cN0M0ER+/PR+/ERBB2+浸润性导管性乳腺癌。术后进行四个疗程的Cyclophosphamide/deocetaxel治疗，并继续用tamoxifen辅助治疗和一年的trastuzumab治疗。左臀肌病灶活检显示Schwannoma瘤，并于2010年2月切除。
患者有明显的早发性癌症家族史：她的姐姐和姑姑在四十多岁时患乳腺癌；堂兄妹在年轻时有脑瘤；母亲患白血病。据此，患者和她的两个孩子进行了遗传学检查，发现胚系细胞有TP53（P53抑癌基因）突变，乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2正常。
2010年9月，随访发现胸腔积液和胸膜结节。胸水细胞学检查显示为肺腺癌，EGFR和KRAS基因的直接DNA测序，以及ALK基因断点荧光原位杂交（FISH）均为阴性。患者最早的外科手术标本没有进行基因突变检测。随后患者行carboplatin和pemetrexed六个疗程的联合化疗，症状接近完全缓解，并用pemetrexed维持治疗近八个月。
2011年11月，参加新药临床试验，患者接受4个疗程的docetaxel单独或联合PI3激酶抑制剂的治疗。但随后因病情恶化，出现更多的胸膜结节，改用gemcitabine化疗。之后病情稳定了6个月，直到2012年12月，出现更多的胸膜结节，肺实质、肺门、琐骨下也出现多个结节。同时有进行性乏力、呼吸困难和胸部不适等症状。
基因检测及治疗方案：
在缺乏有效的标准化疗方案的情况下，患者的肿瘤样本用新一代基因组测序技术在FoundationMedicine公司进行了广泛的基因组分析（genomicprofiling）。这一技术杂交了由182个癌症相关基因编码的3320个外显子和14个癌症基因重组的37个内含子。样本DNA大于50ng,测序平均深度为120105。右肺中叶样本进一部证实有胚系TP53基因突变，同时也发现有EGFR基因的G245S和L858R突变，以及ERBB2基因细胞外区域S310F突变。2013年1月，患者被纳入一项临床试验，使用针对EGFR和ERBB2两个基因同时突变的特异性药物afatinib进行治疗。
疗效：
在每天口服40mgafatinib两周后，她的右侧胸痛和呼吸困难明显改善，所有的症状在两月后完全缓解。PET/CT显示肿块完全消失。患者能很好的耐受afatinib，药物副作用只有很容易控制的皮疹和腹泻。12个月后复查，临床症状和影像检查均显示完全缓解状态。
结论：目前为止，这是第一例伴有进展性转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumenisyndrome）的患者同时有EGFRL858R，ERBB2S310F，TP53胚系三种突变，并对afatinib有完全的临床反应和长时间的症状缓解。而且这种缓解是在对多种化疗药物治疗无效后出现的。这个病例提示，对难治性晚期肺腺癌进行基因突变的检测，并结合靶向治疗，是治疗的关键。
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