局部晚期胃癌患者的新希望

2017-06-145373

胃癌在恶性消化道肿瘤的发病率和死亡率方面长期处于领跑位置，最大原因就是一旦发现多处于晚期，预后差。即使是在欧洲和北美，T3/T4期胃癌的5年生存率也只有20%。如何提高患者生存，是摆在临床肿瘤治疗面前的一道难题。

在内科治疗方面，围手术期化疗或新辅助化疗已应用于胃癌和胃食管结合部腺癌，而新辅助放化疗在食管癌中也有广泛的应用。围手术期化疗方案有MAGIC研究采用的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶（ECF），也有FNCLCC/FFCD 9703研究采用的顺铂+氟尿嘧啶。

尽管已经取得了一些成绩，但胃癌围手术期辅助治疗的探索道路依然漫长。在用药选择方面，蒽环类药物联合氟尿嘧啶和铂类方案已经得到了很多验证，但多西他赛能否在新辅助条件下发挥治疗作用的研究较少。

对于晚期转移性胃癌，多西他赛一线或二线治疗均证实有效，包括FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）2周方案。而在胃癌新辅助研究中，FLOT方案与ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）方案相比，病理完全缓解率更高。

因此，研究者开展了一项FLOT4Ⅱ/Ⅲ期研究，比较ECF/ECX方案和FLOT方案在可切除的胃/胃食管结合部腺癌围手术期治疗中的疗效。近期，FLOT4研究的Ⅱ期结果在线发表于Lancet Oncology杂志。

主要研究

FLOT4是一项开放标签的随机对照Ⅱ/Ⅲ研究，患者来自德国28个肿瘤中心，要求为可切除的胃或胃食管结合部腺癌，临床分期cT2或以上，淋巴结阳性（cN+），ECOG PS 0-2。按1:1比例随机将患者分配进ECF/ECX治疗组（术前术后各三周期）或FLOT治疗组（术前术后各四周期）。根据ECOG PS，原发肿瘤部位，年龄以及淋巴结状态将患者分层。

主要终点是病理完全缓解（肿瘤退缩分级TRG1a）。该研究（包括Ⅲ期部分）已经完成入组，此次为期中分析。

自2010年8月至2012年8月，Ⅱ期研究入组300例胃癌患者，其中ECF/ECX组152例，FLOT组148例。基于修正的意向治疗人群定义，共265例可评价（ECF/ECX=137，FLOT=128）。

主要结果

FLOT治疗和ECX/ECF治疗组的围手术期治疗完成率分别为93%（119）和92%（126）。

FLOT治疗组患者的病理完全缓解率高于ECX/ECF，分别为16%（20/128）vs 6%（8/137）。

安全性方面，至少一种手术并发症或围手术期严重不良事件的发生率在FLOT组为25%（30/119），而ECX/ECF组为40%（44/111）。

两治疗组最常见的非手术3-4级不良事件依次是中性粒细胞减少（38% [ECX/ECF] vs 52% [FLOT]）、白细胞减少（20% vs 28%）、恶心（17% vs 9%）、感染（12% vs 12%）、疲劳（14% vs 9%）和呕吐（10% vs 3%）。

结语

围手术期FLOT方案具有抗肿瘤活性，方便实施，可能会成为局部晚期可切除胃或胃食管结合部腺癌的一种治疗选择。

然而，该结果能否真正应用于临床实践，还要谨慎。首先，病理完全缓解作为主要终点能否转化为病人的生存获益？目前Ⅱ期研究没有总生存或无进展生存改善这样的确定性证据，最终结果还要等Ⅲ期研究。

另外，围手术期化疗的病理完全缓解率通常不会超过10%（接近3%），FLOT方案16%的pCR率可能存在异常。而对于FLOT方案本身，4周期是否合适仍不清楚，且三种细胞毒药物联合治疗的潜在毒性令人担忧。在围手术期细胞毒化疗已然进入瓶颈的时候，治疗方案应该给新型免疫治疗或靶向治疗联合用药的空间。

局部晚期胃癌围手术期辅助治疗的探索仍将继续，放疗联合化疗或是基于胃癌分子分型的个体化治疗都是前进的方向。