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胶质瘤靶向治疗

编辑:全球肿瘤医生网2017-07-10 16:47

脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见的、预后较差的原发性颅内恶性肿瘤。

手术、放疗和化疗的联合应用是当前脑胶质瘤的主要治疗手段,但是其疗效及预后的改善仍有待提升,故寻求有效的治疗措施刻不容缓。近年来,神经肿瘤学家通过在分子水平上对胶质瘤细胞增殖及凋亡调控进行不断深入研究,提出了分子靶向治疗脑胶质瘤的新策略。

所谓分子靶向治疗是指以细胞受体、细胞信号调控分子及血管生成因子等为靶点的治疗,其在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用,是当前脑胶质瘤治疗发展的新方向。
目前应用于脑胶质瘤最多的靶向药物是阿瓦斯丁,在美国,该药作为标准治疗已经写在治疗某些类型的胶质瘤治疗的指南。

随着人类医学科学的快速发展,分子靶向治疗已经成为目前治疗恶性肿瘤的重要手段。近年来出现许多靶向EGFR的小分子药物,其中以尼妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、mAb806为代表的单抗类药物部分已经成功应用于临床肿瘤的试验性治疗。

 

尼妥珠单抗(作用表位位于domainⅢ)、帕尼单抗(作用表位位于domainⅢ的W386、E388、R390、T391)和西妥昔单抗(作用表位位于domainⅢ的I467、S468、Q408、H409)主要抑制EGFR基因扩增后继发的EGFR蛋白过表达,而mAb806(抗原表位位于domainⅢ的C287-C302段)主要抑制EGFRvⅢ激活性突变,对EGFR蛋白过表达也有部分抑制作用。现对靶向EGFR的小分子药物在脑胶质瘤治疗中的进展作一综述。

 

1.尼妥珠单抗

 

尼妥珠单抗是完全人源性靶向EGFR的单克隆抗体,可竞争性结合EGFR胞外配体结合域,阻断细胞内支配增殖的下游信号通路,同时还具有抑制肿瘤血管增生的作用。目前,德国、加拿大、日本、古巴、中国等20多个国家进行多项临床研究,探讨尼妥珠单抗用于恶性脑胶质瘤、肺癌、鼻咽癌等肿瘤的试验性治疗。尼妥珠单抗于2008年在中国上市,这是我国第1个针对EGFR靶点的人源化单克隆抗体。

 

国内关于尼妥珠单抗治疗脑胶质瘤的临床研究从2009年开始,截止2013年共有5项临床试验,分别由汪洋等、杨群英等、高伟等、王洪林等以及本团队李文斌等等完成。上述临床试验均选择高级别脑胶质瘤病人,累计87例病人入组,所有病人接受放疗和(或)化疗及尼妥珠单抗治疗。综合分析5项研究结果显示,按照国际实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST):完全缓解(complete response,CR)9例,部分缓解(partial response,PR)26例,疾病稳定(stable disease,SD)27例,疾病控制率(CR+PR+SD)达71.3%(62/87),客观有效率(objective response rate,ORR即CR+PR)达40.2%(35/87)。

 

Yang等对采用联合放化疗加辅助化疗的高级别胶质瘤病人的疗效进行统计分析,综合国际4项临床研究的数据,得出总体ORR为18.9%(23/122)。因此,与传统治疗相比,高级别脑胶质瘤联合尼妥珠单抗治疗的ORR提高了21.3%。2012年美国临床肿瘤学会发布一项关于尼妥珠单抗治疗新诊断胶质母细胞瘤的Ⅲ期临床试验报告,结果显示:标准放化疗联合尼妥珠单抗治疗组病人的中位生存期为22.3个月,而单纯放化疗组病人的中位生存期仅为19.6个月;尤其是针对伴有EGFR扩增且无MGMT启动子甲基化的病人,联合尼妥珠单抗治疗组病人的中位生存期(23.8个月)较标准放化疗组(13.8个月)显著延长。Hong等报道的Ⅰ和Ⅱ期临床研究也验证尼妥珠单抗对恶性胶质瘤的治疗效果。此外,古巴学者证实尼妥珠单抗联合放疗治疗高级别脑胶质瘤的临床疗效明显优于单纯放疗。

 

2.帕尼单抗

 

帕尼单抗是一种完全人源性靶向EGFR的IgG2单克隆抗体,与EGFR具有高亲和性,能够竞争性抑制EGF和TGF-α与EGFR的结合,并且可以使EGFR进一步降解,抑制下游信号通路。前期临床研究表明:本品能显著抑制多种人类肿瘤在异种移植后的生长,甚至彻底根除已形成的肿瘤,与传统放化疗治疗具有协同作用。

 

美国杜克大学在2009年曾将帕尼单抗用于恶性胶质瘤的临床试验研究,即帕尼单抗联合伊立替康治疗恶性脑胶质瘤的二期临床试验研究(NCT01017653)。但由于试验性治疗未达到基准疗效,已于2013年11月被迫终止。究其原因:可能在于此项研究没有针对帕尼单抗竞争性抑制EGF和TGF-α的作用特性进行分组,而仅仅进行随机分组。再者,伊立替康并非脑胶质瘤标准治疗推荐的化疗药物,这也可能是试验失败的原因之一。因此,试验时优化分组,并联合应用帕尼单抗和替莫唑胺,可进一步挖掘帕尼单抗潜在的临床价值。

 

3.西妥昔单抗

 

西妥昔单抗是一种新型的人或鼠单克隆嵌合抗EGFR抗体,可特异性地与EGFR结合,有效阻断配体导致的酪氨酸位点磷酸化,并抑制下游通路激活。2012年Lv等报道西妥昔单抗治疗复发胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验,旨在探究EGFR表达对西妥昔单抗疗效的影响。结果显示:是否伴有EGFR基因扩增,对病人的无进展生存期和总生存期的影响均无显著差别;伴有EGFR基因扩增且无EGFRvⅢ表达的病人,其无进展生存期显著长于其他病人(P=0.006),而总生存期无显著差异。

 

上述研究表明:目前西妥昔单抗治疗恶性脑胶质瘤的效果不甚理想。然而,Lv等的临床试验提示:对于不伴有EGFRvⅢ表达的高级别胶质瘤病人,西妥昔单抗仍有一定的临床效果。因此,西妥昔单抗对于脑胶质瘤的治疗效果仍值得进一步临床研究证实。

 

4.mAb806

 

mAb806也是EGFR单克隆抗体,能够靶向结合EGFRvⅢ突变蛋白,从而抑制由其引发的下游信号通路。Johns等利用EGFRvⅢ突变型U87胶质瘤细胞系移植于裸鼠并成功成瘤,随后予mAb806和放射治疗,结果发现mAb806能够显著增强肿瘤对放疗的敏感性。Scott等为检验mAb806对肿瘤的靶向性和安全性,对8例恶性肿瘤病人进行Ⅰ期临床试验,其中包括1例间变型星形细胞瘤、1例结肠癌、2例非小细胞肺癌、3例鳞状细胞癌、1例间皮瘤,结果提示8例病人均为806抗原阳性,且未发生严重不良反应。

 

5.其他抗体类药物

 

目前用于肿瘤试验性治疗的抗体类药物还有单抗结合毒素、单抗结合同位素等。Emrich等进行125I-mAb425治疗高级别胶质瘤的Ⅱ期临床试验,共收集180例高级别脑胶质瘤病人,对每例病人进行静脉或动脉输注125I-mAb425,持续3周,平均放射剂量140mCi(5.2GBq)。结果显示,在常规治疗的基础上加用125I-mAb425治疗能够延长病人生存期。

 

6.结语

 

近年来,随着肿瘤分子机制研究的不断深入,分子靶向治疗已逐渐成为治疗脑胶质瘤的重要选择手段。单抗类药物可竞争性与靶点受体(如EGFR)结合,阻断下游信号通路,或通过抗体携带的杀伤性因子(如毒素、放射性同位素等)直接杀伤肿瘤细胞。目前,部分靶向EGFR的单克隆抗体类药物已成功应用于脑胶质瘤的临床治疗,如尼妥珠单抗用于治疗恶性脑胶质瘤等。相信在不久的将来,随着更多临床试验的深入开展,分子靶向药物有望成为脑胶质瘤的标准治疗方法之一,也必将为更多病人带来益处。


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