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第二代ALK+抑制剂Brigatinib(AP26113)临床使用指南!

来源:全球肿瘤医生网2017-12-22 09:31

我们说的肺癌,85%左右属于非小细胞肺癌(NSCLC),而众多靶点的陆续发现,催生了相应的靶向药物,不断改善NSCLC患者的生存期和生活质量。
如,以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物:
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼等;
以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的药物:
贝伐珠单抗等;
以间变性淋巴瘤激酶(ALK)为靶点的药物:
克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼;
以原癌基因1受体酪氨酸激酶(ROS-1)为靶点的药物:
克唑替尼。
其中,ALK是在非小细胞肺癌中发现的第二个治疗靶点,见于大约3%-5%的NSCLC患者中,尤其是不吸烟的年轻腺癌患者。这些患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合,生成ALK融合蛋白,这一突变会导致肿瘤生长。作为一线治疗药物的Crizotinib(克唑替尼)在ALK阳性的NSCLC治疗初期往往显示出很好的疗效,但大部分患者会在1年内出现耐药和疾病进展(中枢神经系统的复发进展较为常见)。于是科学家们又先后研制出第二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)和Alectinib(爱乐替尼)。
2017年4月28,该领域又迎来武田重磅新药Alunbrig(brigatinib),这是一款ALK的第二代强效抑制剂,它能抑制ALK以及ALK融合蛋白,从而抑制肿瘤的生长。
Brigatinib( Alunbrig)
美国药品名称:Alunbrig
FDA批准Brigatinib
(2017年4月28日)用于:
克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者。

临床数据及效果

FDA于2017年4月28日的加速批准是基于一项数据惊艳的编号为ALTA的研究,那么效果到底如何呢?我们详细看下:
非小细胞肺癌II期试验ALTA研究(NCT02094573)

克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者面临着疾病进展的不确定性以及脑转移潜在的摧残性影响,Alunbrig的核准带来了新的希望。数据显示,接受Alunbrig推荐剂量组的客观缓解率(ORR)为53%,中位无进展生存期(PFS)为15.6个月。
临床设计
招募222位ALK阳性而且使用克唑替尼之后耐药的晚期非小细胞肺癌患者,随机分成两组,A组患者每天口服90mg;B组患者前七天每天口服90mg,接下来每天口服180mg。

临床数据
A组的客观缓解率是45%,1名患者肿瘤消失;B组的客观缓解率是55%,5名患者肿瘤完全消失。AB两组的疾病控制率都超过了80%。尤其值得一提的是,对于脑转移的患者来说,A组42%的患者颅内肿瘤有明显缩小,而B组有67%的患者颅内肿瘤缩小。
副作用
最常见的3级以上的不良反应(A/B)为:肌酸磷酸激酶升高(3%/8%),高血压(4%/5%),肺炎(3%/5%),皮疹(1%/4%),脂肪酶升高(3%/2%),局限性肺炎(2%/3%)。
因此,与其它药物相比,Brigatinib更为有效,且随剂量升高疗效更明显。
ALTA研究数据表
功效参数
独立评审委员会
Investigator 研究者
90 mg 每天一次(N=112)
90→180 mg 每天一次 (N=110)
90 mg 每天一次(N=112)
90→180 mg 每天一次 (N=110)
总响应率 (95% CI)
48% (39-58)
53% (43-62)
45% (35-54)
54% (44-63)
完全响应率, n (%)    
4 (3.6%)
5 (4.5%)
1 (0.9%)
4 (3.6%)
部分响应率, n (%)    
50 (45%)
53 (48%)
49 (44%)
55 (50%)
响应时间, 月均(95% CI)   
13.8 (7.4-NE)
13.8 (9.3-NE)
13.8 (5.6-13.8)
11.1 (9.2-13.8)

根据该试验以及FDA的批准,2017第6版NCCN更新,专家组推荐布加替尼(2A类)作为克唑替尼后进展的ALK阳性NSCLC患者的后续治疗。

相关临床试验
使用第二代ALK抑制剂治疗之后试验Brigatinib( NCT02706626 )
这项研究的目的是评估研究药物brigatinib(AP261136)的安全性和有效性,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经过一线治疗后病情进展,或正在使用ALK抑制剂或对肿瘤起作用的抗癌药物如KEYTRUDA®或ALECENSA®之后。
试验地点:
1、科罗拉多大学医院 
2、杜克大学医疗中心 

立即申请
想参加本临床试验的患者可关注全球肿瘤医生网微信公众号,根据提示提交病历资料,医学部会初步评估是否适合,并尽快与您联系,也可致电400-666-7998咨询详情。

此外,关于ALK耐药机制有以下几种可能:
1、ALK靶点改变, E1210K/F1174L、I1171H/D1203N/G1269A、E1210K/ S1206C和G1202R等。
2、转化为小细胞肺癌。
3、出现MET扩增。
4、Ras/Raf/MEK/ERK信号通路被激活。
Rossy提醒大家,耐药并不可怕,因为有新药物在不断研发。对于这些克唑替尼耐药的患者来说,可以继续使用新的ALK抑制剂,比如色瑞替尼(Ceritinib)、Alectinib等,当然也包括今天的这个布加替尼。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变,也有很好的入脑能力,可以有效控制脑部的新发病灶。
当这些二代的ALK抑制剂耐药后,患者还有三代靶向药劳拉替尼可以使用,该药物的详细信息Rossy将在近期整理出来给大家。
患者们一定要坚定信心,积极心态会助你驱赶病魔!

参考信息:
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/intervention/C98831
 
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